【화학】 16-2강. 약물 시너지 모델링

16-2강. 약물 시너지 모델링(synergy in multiple drugs)

 

추천글 : 【화학】 16강. 반응속도론 

---

1. 개요 [본문]

2. 모델 1. HSA 모델 [본문]

3. 모델 2. Bliss 독립 모델 [본문]

4. 모델 3. Loewe 가산 모델 [본문]

5. 모델 4. ZIP 제로 상호작용 잠재성 모델 [본문]

---

a. 약리학

b. 약물 라이브러리

c. 약물 클래스 라이브러리 

---

 

1. 개요 [목차]

⑴ y : 약물의 효과(effect)

① 0 ≤ y ≤ 1

② 일반적으로 세포 사멸률, 세포 억제율 등을 의미

③ 예를 들어, 특정 약제를 쳤을 때 세포 생존율(세포 성장률)이 80%였다면 y = 1 - 0.8 = 0.2라고 할 수 있음

④ 프로그램에서는 y 대신 %inhibition (위 예시에서 20)을 입력으로 넣기도 함

⑵ y₁ : 약제 1의 dose x₁에서의 효과

⑶ y₂ : 약제 2의 dose x₂에서의 효과

⑷ y_c : 약제 1과 약제 2를 동시에 쳤을 때의 혼합 효과

⑸ y_expected : 약제 1과 약제 2가 상호작용하지 않는다고 가정했을 때 예상되는 효과

⑹ 경우 1. 특정 약제 조합의 한 데이터에서의 시너지즘 판단 

① δ = y_c - y_expected : delta score. 몇 %를 더 사멸시켰는지 

② δ > 0 ⇔ y_c ＞ y_expected : 시너지 작용(synergism) 

③ δ = 0 ⇔ y_c = y_expected : 비상호작용(non-interaction)

④ δ < 0 ⇔ y_c ＜ y_expected : 길항작용(antagonism)

⑤ 아래 모델들은 시너지 여부만 알려주고, 약물 조합이 어떻게 반응 곡선을 바꾸는지는 실험을 통해 결정해야 함

⑺ 경우 2. 특정 약제 조합의 전체 데이터에서의 시너지즘 판단 : 즉, 여러 개의 delta score가 있을 때 해석

① 대표값 : 다만, 아래와 같은 산술 평균 이상의 메트릭을 고민할 필요가 있음

 

 

② 최대값 : 어떤 조성에서 시너지가 최대인지도 알 수 있음

 

Δ_max = max (δ_i)

 

③ 신뢰도 α 양측검정의 신뢰구간 

 

 

⑻ 요약 : 개인적으로 ZIP 모델이 정답이라고 생각

 

 

2. 모델 1. HSA 모델(highest single agent model) [목차]

⑴ Gaddum's non-interaction model이라고도 함

⑵ 가정 1. 상호작용이 없다고 가정했을 때 예상되는 효과 : point estimator

 

 

 

3. 모델 2. Bliss 독립 모델(Bliss independence model) [목차]

⑴ 가정 1. 상호작용이 없다고 가정했을 때 예상되는 효과 : point estimator 

① 약물의 효과 y를 어떤 사건의 확률로 생각

② 사건 A, B에 대해 p(A ∪ B) = p(A) + p(B) - p(A ∩ B)가 성립함을 이용하여 식을 구성

 

 

⑵ Bliss 독립 모델과 ZIP 모델

① 실제 drug-response curve (≒ 4PL 함수)를 이용한 ZIP 모델도 Bliss 독립 모델의 한 예시라고 할 수 있음

② ZIP 모델은 각 drug의 일반화 과정을 포함할 뿐 실제 delta score 구할 때 그런 일반화가 필요 없으면 Bliss와 동일한 결론

 

 

4. 모델 3. Loewe 가산 모델(Loewe additivity model) [목차]

⑴ CompuSyn, drc (R studio), SYNERGY (R studio) 등이 있음 

① CompuSyn : 가장 많이 사용하는 interaction score 

⑵ 가정 1. 상호작용이 있어도 각 약제의 dose-response curve가 바뀌지 않음 

⑶ 가정 2. 상호작용이 없다고 가정했을 때 예상되는 상황

① 상호작용이 없을 때 동일한 효과를 내는 (x₁, x₂)의 집합은 직선으로 나타남

 

 

○ 사실상 동일한 약제인 약제 1, 2에 대해 x₁를 줄이고 x₂를 그만큼 늘릴 때 효과는 당연히 동일

② 혼합 지수(combination index, CI)

 

 

○ X_c¹ : y_c의 효과를 내기 위해 단독으로 약제 1을 처리할 때 필요한 농도

○ X_c² : y_c의 효과를 내기 위해 단독으로 약제 2를 처리할 때 필요한 농도

③ 예 : 약제 1, 2가 시너지 작용이 있는 경우

○ (x₁, x₂)이 (X_c¹, 0)과 (0, X_c²)를 잇는 직선보다 원점에 가까움

○ 즉, y_c의 효과를 내는 데 예상한 농도보다 적은 농도로 동일한 효과를 냈다는 의미

○ 혼합 지수를 이용한 표현 

 

 

④ 시너지즘 판단 방법

 

출처 : 이미지 클릭

Figure. 1. 시너지즘 판단 방법

 

⑷ 가정 3. 약물-반응 곡선의 표현 : 4PL(4-parameter log-logistic) 함수를 이용

 

 

① Chou and Talalay median effect equation

 

 

② constant relative potency model 

 

 

③ 상호작용이 없다고 가정했을 때 예상되는 효과(y_LOEWE) : 가정 2 식에 x 대신 y_LOEWE에 대한 식을 대입

 

 

④ 약제 1과 약제 2가 동일할 때 y_LOEWE에 대한 식 : 합리적인 식이 도출됨

 

 

⑸ 때때로 interaction index α를 도입하기도 함 : α = 0일 때 CI = 1, 즉 무상호작용을 나타냄 

 

 

⑹ 단점 : 가정 1 때문에 당연히 문제가 됨

① 예 1. 약물 1을 중심으로 약물 2를 쳤을 때의 결과와 약물 2를 중심으로 약물 1을 쳤을 때의 결과가 다를 수 있음

② 예 2. 각 약물의 달성 가능한 효과보다 더 큰 시너지 효과를 분석할 수 없음

 

출처 : 이미지 클릭

Figure. 2. Loewe 가산 모델의 단점

 

 

5. 모델 4. 제로 상호작용 잠재성 모델(zero interaction potency, ZIP) [목차]

⑴ 개요

① 특징 1. 약물-반응 곡선의 표현은 Loewe 가산 모델을 따름

② 특징 2. 상호작용이 없다고 가정했을 때 예상되는 효과는 Bliss 독립 모델을 따름

⑵ 가정 1. 약물-반응 곡선의 표현 : 4PL(4-parameter log-logistic) 함수를 이용. 일단 E_min = 0, E_max = 1로 가정

 

 

① 상호작용이 없을 때, 약제 1을 중심으로 약제 2를 쳤을 때 예상되는 혼합 효과 : E_min = y₂로 증가시킴

 

 

② 상호작용이 없을 때, 약제 2를 중심으로 약제 1을 쳤을 때 예상되는 혼합 효과

 

 

③ y_ZIP = y_ZIP^1←2 = y_ZIP^2←1은 결국 Bliss 독립 모델과 비슷한 형태가 됨

 

 

⑶ 가정 2. 상호작용이 있으면 없을 때와 달리 각 약제의 dose-responce curve가 바뀌기 시작함

① 상호작용이 있을 때, 약제 1을 중심으로 약제 2를 쳤을 때 예상되는 혼합 효과

 

 

② 상호작용이 있을 때, 약제 2를 중심으로 약제 1을 쳤을 때 예상되는 혼합 효과

 

 

③ delta score : 전체적인 상호작용 잠재성을 평가하기 위해 도입

 

 

④ 약제 1과 약제 2가 동일할 때, m₁ = m₂ = m_1←2 = m_2←1, λ₁ = λ₂ = λ_1←2 = λ_2←1이므로 다음이 성립함

 

 

⑤ 다음 식은 자명하게 성립함 

 

 

⑥ 약제 1과 약제 2가 동일할 때 δ = 0이 성립함

 

 

⑦ E_min = 0, E_max = 1이라는 가정이 없을 때 delta score는 다음과 같음

 

 

입력 : 2022.10.01 18:10