【화학정보학】 약물 라이브러리

약물 라이브러리(drug library)

 

추천글 : 【화학정보학】 물질 라이브러리 

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1. 개요 [본문]

2. 저분자 약제 [본문]

3. 항체 약제 [본문]

4. 핵산 치료제 [본문]

5. 나노 약제 [본문]

6. 세포 치료제 [본문]

7. 방사능 약제 [본문]

8. 차세대 약제 [본문]

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a. 약물 클래스 라이브러리

b. 약리학

c. 약물 시너지 모델링

d. 약물 스크리닝 기술 

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1. 개요 [목차]

⑴ 1세대 약제 : chemotherapy, radiotherapy (복잡도 ↓↓) 

① 약물 효능 규명 : in vitro model (cancer cell line)

② MoA / PoC : direct inhibition 

⑵ 2세대 약제 : targeted therapy (복잡도 ↓)

① 약물 효능 규명 : mutation model (PDX, PDC)

② MoA / PoC : direct inhibition 

③ 임상 바이오마커 : mutation (cfDNA, WES, TES)

⑶ 3세대 약제 : immunotherapy (복잡도 ↑)

① 약물 효능 규명 : TMB, TIL, TPS, MSI, neoantigen 

② MoA / PoC : CTL / macrophage, NK/B/MDSC/Treg, stroma 

③ 임상 바이오마커 : blood (PBMC, cytokine), immune score 

⑷ 4세대 약제 : microbiome / metabolim (복잡도 ↑↑)

① 약물 효능 규명 : microbiome, TMB, TIL, TPS, MSI, neoantigen 

② MoA / PoC : CTL / macrophage, NK/B/MDSC/Treg, stroma, microbiome, metabolite 

③ 임상 바이오마커 : blood (PBMC, cytokine), immune score, microbiome, metabolite 

⑸ 최근 약물 트렌드 : 약물 크기가 커지고, 지용성(clogP)이 커지고 이는 리핀스키의 rule of 5와 반대됨

⑹ 기타 부족한 정보는 수십억 개의 논문을 큐레이션 한 https://typeset.io/, https://www.scinapse.io/를 참고할 수 있음 

 

 

2. 저분자 약제 (small molecule) [목차]

○ 개요

① -nib 접미사 : small molecule inhibitor에서 'inhibit'을 줄여서 -nib이 됨

○ alexidine : DDR2를 타겟팅

○ AMD3100 : CXCR4 억제제

○ anifrolumab

① IFNAR1 길항제

② SLE(systemic lupus erythematosus) 치료에 대하여 2021년 FDA 승인

○ AVL-292 : BTK 억제제

○ AZD7762 : CHEK1/2 억제제

○ cAMP phosphodiesterase : cAMP 억제제
○ canertinib : EGFR/HER inhibitor

○ 카나바닌(cannavanine)

① 잭빈(Canavalia ensiformis)의 종자 등에 다량 함유

② 아미노산인 아르기닌과 구조가 아주 유사한 물질

③ 생명체의 단백질에는 발현되지 않는 비단백질성 아미노산, 초식동물의 아르기닌 충전효소는 아르기닌과 카나바닌을 구분하지 못해서 아르기닌 대신에 카나바닌이 연결된 tRNA를 생산

④ 카나바닌은 아르기닌 대신에 단백질로 삽입, 그 결과 단백질의 3차 구조가 변형되어 정상적인 기능을 할 수 없게 되며, 이를 섭취한 초식동물의 유충은 죽게 됨

○ capillin : fungicide 

○ (R)-(-)-carvone : spearmint oil

○ (S)-(+)-carvone : caraway seed oil

○ CGM097 : MDM2 mutant form을 특이적으로 타겟팅 함

○ ciliobrevin D : NK 세포의 degranulation의 억제제

○ cinnamaldehyde : cinnamon flavoring 

○ cisplatin : FAP 억제제

○ CNX-774 : BTK 억제제

○ crizotinib

① receptor tyrosine kinase inhibitor 및 ROS1 inhibitor로 주로 NSCLC에 사용되는 약물

② 해당 약물은 2021년 FDA 승인받은 약물로 colorectal cancer에서도 사용됨

○ cyclosporine A : dry eye syndrome 치료에 널리 사용
○ deoxycholic acid : submental fat removal injection의 성분. 상표명은 Kybella
○ DES(diethylstilbestrol)

① 1938 ~ 1971년 처방된 유산 방지 약물

② 에스트로겐 모사물로 태아의 자궁 발달에 이상을 초래 : 출생한 딸 24%가 불임

③ 스테로이드 골격이 없는 합성 여성 호르몬

④ 2만 여명 여성의 역추적 연구 결과 사용 금지

○ diazinon : 방충제

○ doxycyclin : 항암제로 쓰이기도 함
○ enediyne : anti-cancer drug

○ esomeprazole : proton pump inhibitor, 소화불량 치료제

○ finerenone

① NR3C2 길항제

② CKD(chronic kidney disease) 치료에 대하여 2021년 FDA 승인

○ galunisertib (LY21577299) : TGF-βR1 억제제

○ gemcitabine

① first line drug of pancreatic cancer

② pyrimidine antimetabolite

○ 4-hydroxybutanoic acid : 소위 물뽕이라고 부르는 마약

○ 이보텐산(ibotenic acid) 

① 광대버섯과 마귀광대버섯 등에서 찾을 수 있는 화합물

② 많이 먹으면 환각이 보임

○ ibrutinib  

① Bruton's tyrosine kinase (BTK)와 비가역적으로 결합

② mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, multiple hematological malignancy에서 FDA 허가

○ ichthyothereol : convulsant 

○ (-)-iridomyrmecin : 개미가 자신을 포식자로부터 보호하려고 할 때 방출되는 화합물

○ ispinesib : 선택적 Kinesin spindle protein (KSP) 억제제

○ JQ1 : BRD2, BRD3, BRD4, BRDT의 억제제
○ lobeglitazone (Lobe)

① antiatherogenic drug

② PPARγ 활성화 및 LXRα, ABCA1, ABCG1 의존적 경로를 통해 콜레스테롤 유출을 촉진

○ losartan : angiotensin 억제제 

○ 록소닌(loxonin) : 진통제

○ (S)-methamphetamine : illegal  //  (R)-methamphetamine : legal

○ nandrolone : 운동선수들이 근육을 강화시키기 위하여 불법으로 사용하는 아나볼릭 스테로이드

○ NEM(N-ethylmaleimide) : 미오신에 결합하여 그 기능을 억제하는 화학물질

○ niclosamide : anthelminthic drug
○ palbociclib

① 유방암에 대해 FDA 승인

② CDK4/6의 선택적 억제제

○ panobinostat : pan‐HDAC inhibitor

○ PD173074 : specific VEGFR inhibitor

○ phalloidin : 액틴 세포골격을 타겟팅

○ RGFP966 : GATA2를 타겟팅

○ ricin : Ricinus communsis가 만드는 ribosome-inactivating protein
○ S1 nuclease : Aspergillus oryzae에서 분리한 핵산내부가수분해효소, 단일가닥 DNA 또는 RNA 모두를 가수분해

○ sotorasib

① KRAS^G12C non-small-cell lung cancer에 대하여 FDA 승인

○ talabostat : FAP 억제제

○ tepoxalin : ABCB1를 타겟팅한 뒤 cell killing 

○ tirofiban : glycoprotein IIb/IIIa receptor 억제제
○ toxane : 미세소관 독소
○ transgelin : smooth muscle marker

○ trifluralin B : 비선택성 제초제

○ vanadium : SLC26A2를 타겟팅하여 세포를 사멸시킴

○ vanillin : vanilla flavoring

○ vismodegib : SHH 억제제

○ vorinostat : α histone deacetylase inhibitor

○ VS-4718 : FAK inhibitor

○ wortmannin : PI3K inhibitor 

○ 오구멘틴정 

① 백색 또는 거의 백색의 타원형

② 페니실린계 항생제로서 세균에 의한 감염증에 사용

③ 기밀용기(방습포장)로 1-25℃에서 보관

④ 변비 발생 및 어지럼증에 주의

○ 트라몰정

① 백색의 원형정제

② 해열진통제로서 열을 내리고 통증을 줄여줌

③ 밀폐용기로 실온보관(1-30 ℃)

○ 아스라스정 

① 미황핵의 원형 정제

② 비스테로이드성 해열, 소염(염증 완화), 진통제

③ 기밀용기로 실온보관(1-30℃)

○ 가딘정 

① 염산라니티딘. H² 차단제 및 위산분비 억제제

② 위궤양, 십이지장궤양, 위식도 역류질환의 예방·치료제

○ 유니펙탄캡슐 

① 백색의 분말이 들어 있는 상부 녹색, 하부 황색의 캡슐

② 객담 용해제로 객담의 배출을 용이하게 함

③ 기밀용기로 실온보관(1-30℃)

④ 어지러움에 주의

 

 

3. 항체 약제 [목차]

⑴ 개요 

① 특징 1. 항체 약제는 혈중에 오래 돌기 때문에 가끔씩 처방해 줘도 됨

② 특징 2. 항체는 그 자체로 큰 편이기 때문에 일반적으로 일부분만을 약제로 사용함 

○ Fab (50 kDa)

○ F(ab')₂ (100 kDa)

○ monospecific Fab₂ (100 kDa)

○ bispecific Fab₂ (100 kDa)

○ trispecific Fab₂ (150 kDa)

○ monovalent IgG (75 kDa)

○ scFv (25 kDa)

○ bispecific diabody (50 kDa)

○ trispecific triabody (75 kDa)

○ scFv-Fc (100 kDa)

○ minibody (75-80 kDa)

○ IgNAR (175 kDa)

○ v-NAR (15 kDa)

○ hcIgG (75 kDa)

○ VhH (15 kDa)

○ VH

○ scFv-CH

○ scFab

○ scFv-zipper

○ cf. IgG (150 kDa)

③ 명명법 : prefix + antibody target + antibody source + suffix (e.g., -mab)

④ antibody target

○ bone : -o(s)- 

○ cardiovascular : -c(l)-

○ immuno-modulating : -l(i)-

○ inteleukin : -k(l)-

○ tumor : -t(u)-

○ virus : -v(l)-

⑤ antibody source 

○ humanization : 항체 약제가 사람 체내에서 면역반응을 유발하지 않도록 humanization을 해야 함

○ humanization의 종류 : mab은 monoclonal antibody를 의미함

○ fully human (100% human) : -u-, -su-

○ murine (0% human) : -o-. 사람에서 항원으로 작용할 수 있음

○ rat (0% human) : -a-

○ chimeric (65% human) : -xi-

○ humanized (＞ 90% human) : -zu- 

○ humanization 방법

○ phage display

○ transgenic mouse

⑵ 항체 약제의 종류 : "항원 : 항체"와 같이 표시

○ CAIX : cG250

○ CD20 : rituximab, ibritumomab tiuxetan, tositumomab

○ CD3 : CD8 T cell activator 

○ CD3/CD28 : CD4 T cell activator

○ CD30 : brentuximab vedotin

○ CD33 : gemtuzumab ozogamicin

○ CD4/8 : T cell depletion

○ CD52 : alemtuzumab 

○ CEA : labetuzumab

○ EGFR : cetuximab, panitumumab, nimotuzumab, 806

○ EpCAM : IGN101, adecatumumab

○ EPHA3 : KB004, IIIA4

○ ERBB2 : trastuzumab, pertuzumab

○ trastuzumab이 glioblastoma의 사실상 유일한 약제

○ 뇌 모세혈관의 밀착연접으로 98%의 small molecule drug가 억제됨

○ ERBB3 : MM-121

○ FAP : sibrotuzumab, F19

○ folate binding protein : MOv18, MORAb-003 (farletuzumab)

○ fusion protein of RSV : palivizumab

○ ganglioside (e.g., GD2, GD3, GM2) : 3F8, ch14.18, KW-2871

○ gpA33 : huA33

○ GP IIb/IIIa : abciximab

○ IGF1R : AVE1642, IMC-A12, MK-0646, R1507, CP751871

○ IL-6R : tocilizumab이 IL-6R에 대한 humanized monoclonal antibody

○ integrin α5β1 : volociximab

○ integrin αVβ3 : etaracizumab

○ Leγ : hu3S193, IgN311

○ MET : AMG102, METMAB, SCH900105

○ mucin : pemtumomab, oregovomab

○ PSMA : J591

○ RANKL : denosumab

○ TAG-72 : CC49 (minretumomab)

○ tenascin : 81C6
○ TNF : infliximab

○ TRAILR1 : mapatumumab (HGS-ETR1)

○ TRAILR2 : HGS-ETR2, CS-1008

○ VEGF : ranibizumab, aflibercept, bevacizumab 

○ VEGFR : sunitinib, pazopanib, axitinib, IM2C6, CDP791

 

 

4. 핵산 치료제 [목차]

⑴ 종류 1. siRNA

⑵ 종류 2. 핵산 나노약제 : DNA aptamer, DNA origami 등

 

 

5. 나노약제 [목차]

⑴ 개요

① 장점 : 디자인이 가능. 표면 개질을 통해 다양한 기능을 부여할 수 있음. 동반 약제 도입이 쉬움

② 단점 : 대량생산이 어려움. 생체 내에서 분해되어 독성이나 부작용을 일으킬 수 있음

⑵ 종류 1. 리포좀(liposome)

⑶ 종류 2. IONP(iron oxide nanoparticle)

⑷ 종류 3. MSNP(mesoporous silica nanoparticle)

⑸ 종류 4. 핵산 나노약제 : DNA aptamer, DNA origami 등

⑹ 종류 5. LNP : 생체 내에서 불안정한 siRNA, mRNA 등을 타겟까지 전달

① ALC-0315 (Pfizer/BioNTech)

② SM-102 (Moderna)

③ ALC-0159 (Pfizer/BioNTech)

④ PEG-DMG (Moderna)

 

 

6. 세포 치료제 [목차]

⑴ 개요

① 장점

○ 디자인이 가능하다는 점

○ BBB를 넘어가거나 결손 조직을 보충하는 등 세포 특유의 기능을 활용할 수 있다는 점

② 단점

○ 수율이 낮고 반복 가능성이 떨어진다는 점

○ 치료제가 되는 세포가 생존하고 있어야 함

○ 비용이 비싸다는 점

○ 종양을 형성할 수도 있다는 점

③ 세포 치료제는 혈액암에서는 좋은 효능을 보이지만 고형암에서는 썩 좋은 효능을 보이지 못함

⑵ 종류 1. CAR(chimeric antigen receptor)-T cell therapy

① 1^st. 환자의 혈액으로부터 T cell을 추출

② 2^nd. T cell에 inactive virus를 주입하여 engineered receptor를 발현하도록 함

③ 3^rd. 수백만 개의 세포가 될 때까지 증식

④ 4^th. 환자의 몸에 주입 → 암 치료

⑤ 혈액암은 잘 치료가 되지만 고형암은 잘 치료되지 않음

○ 이유 : 혈액암과 달리 고형암의 종양미세환경은 CAR-T의 활성을 떨어뜨리기 때문

⑥ 현재 CAR-T FDA 허가 약제가 5개가 있음

○ Tisagenlecleucel (Kymriah) : 2017

○ Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) : 2017

○ Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) : 2020

○ Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) : 2021

○ Iidecabtagene vicleucel (Abecma) : 2021

⑶ 종류 2. sipuleucel-T^]

① 치료용 cancer vaccine의 한 예

② 1^st. 환자로부터 항원제시세포(APC)를 추출

③ 2^nd. in vitro에서 항원제시세포에 항원을 노출시킴

④ 3^rd. 학습된 항원제시세포를 다시 환자에게 주입

⑤ 전립선암 치료에 사용되고 있음

⑥ 일대일 맞춤형 치료가 가능하다는 장점

⑷ 종류 3. 줄기세포 치료제

⑸ 종류 4. 미생물 치료제

 

 

7. 방사능 약제 [목차]

⑴ ¹⁸F-FDG는 부작용이 적음 : 물질 자체를 적게 쓰므로 

 

 

8. 차세대 약제 [목차]

⑴ small molecule

① small molecule

② PROTAC 

③ zirconium cyclosilicate

⑵ antibody therapeutic 

① monoclonal antibody

② antibody drug conjugate

③ bispecific antibody

④ fragment antibody

⑶ peptide or protein therapeutic 

① therapeutic protein

② bicyclic peptide

③ anticalin® protein

⑷ nucleotide-based therapeutic

① antisense oligonucleotide

② oligonucleotide conjugate

③ small interfering RNA

④ mRNA

⑤ therapeutic gene editing

⑸ cell-based therapeutic

⑹ IVEB(in vivo expressed biologics)

 

입력: 2022.04.24 14:19