6강. 신호전달(signaling, signal transduction)
추천글 : 【생물학】 생물학 목차
1. 개요 [본문]
2. 변환 [본문]
3. 수용 1. G 단백질 짝지움 수용체 [본문]
4. 수용 2. 티로신 인산화효소 수용체 [본문]
5. 수용 3. 세린/트레오닌 인산화효소 수용체 [본문]
6. 수용 4. 세포질 수용체 [본문]
7. 수용 5. 이온채널 수용체 [본문]
8. 수용 6. 부착 수용체 [본문]
9. 수용 7. 기타 수용체 [본문]
10. 신호전달 증진제 [본문]
11. 신호전달 억제제 [본문]
a. 세포예정사
1. 개요 [목차]
⑴ 생명 활동은 약 200-300개의 핵심 생물학적 경로로 구성돼 있음
⑵ 과정
① 1단계. 수용
② 2단계. 변환 : 인산기 연쇄전달을 통한 신호증폭이 대표적
③ 3단계. 반응 : 핵에서의 반응은 유전자와 관련 있고 세포질에서의 반응은 단백질과 관련 있음
⑶ 특징
① 특이성 : 리간드 특이성
② 통합성
③ 증폭성 : 반응 증폭
④ 민감 소실 / 적응
⑤ 교신
⑷ 상위(epistatis)
① 신호전달에서의 상위 : 마지막에 작용하는 신호일수록 상위에 있다고 함
② 유전법칙에서의 상위 : 먼저 작용하는 유전자가 상위에 있다고 함
2. 변환 [목차]
⑴ 개요
① 경우 1. 신호 단백질의 Ser, Thr에 signal이 붙는 경우 : -OH기가 있어서 가능
○ Src
○ FAK
○ JAK
○ PTP
○ STP
② 경우 2. 신호 단백질의 Tyr에 signal이 붙는 경우 : -OH기가 있어서 가능
○ 경우 1과 경우 2가 동시에 일어나지는 않음
③ 경우 3. CheA
○ histidine kinase
○ serin / threonine 경로에 관여하지 않음
⑵ 종류 1. MAPK(mitogen-activated protein kinases)
① 개요
○ 공통 원리 : MAPKKK → MAPKK → MAPK
○ 핵 근처에 있음
② 1-1. ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase) 모듈 : 포유동물 MAPK cascade
○ 1st. 성장인자, 분열인자
○ 2nd. MAPKKK 단계 : A-Raf, B-Raf, C-Raf
○ 3rd. MAPKK 단계 : MKK1/2
○ 4th. MAPK 단계 : ERK1(MAPK3), ERK2(MAPK1)
○ 5th. 증식, 분열, 분화
③ 1-2. JNK(c-Jun N-terminal kinase) / p38 모듈 : 포유동물 MAPK cascade
○ 1st. 스트레스 자극
○ 2nd. MAPKKK 단계 : MEKK1/4, ASK1/2, MLK1/2/3
○ 3rd. MAPKK 단계 : MKK3/6, MKK4, MKK7
○ 4th. MAPK 단계 : p38α/β/γ/δ, JNK1/2/3
○ 5th. 세포자연사, 염증반응, 세포 분화, 세포 분열 정지
④ 1-3. ERK5 모듈 : 포유동물 MAPK cascade
○ 1st. 형태 자극
○ 2nd. MAPKKK 단계 : MEKK2/3
○ 3rd. MAPKK 단계 : MKK5
○ 4th. MAPK 단계 : ERK5
○ 5th. 내피세포 루멘 형성
⑤ 1-4. 효모 MAPK cascade
○ α-factor 페로몬 → Ste11 → Ste7 → Fus3 → 세포 분열 정지, 짝짓기
○ 굶주림 → Ste11 → Ste7 → Kss1 → 필라멘트 신장
○ 고장액 → Ssk2/22 → Pbs2 → Hog1 → 글리세롤 합성
○ 저장액 → Bck1 → MKK1/2 → Mpk1 → 세포벽 리모델링
○ 영양 결핍 → Cak1 → Smk1 → 감수분열, 포자형성
⑶ 종류 2. CDK(cyclin-dependent kinase)
① 기능 : 세포주기의 조절
② 종류 및 관련 조절자
○ cyclin A, B, D, E
○ CDK 1, 2, 4, 6,
○ MPF, CDC, CDI, APC
○ myc
○ p53, p21, mdm
○ Bax, cytochrome C, Caspase
○ Rb, E2F
○ WEE1, CDC25
⑷ 종류 3. NF-κB 경로
① 1st. NF-κB는 평소에는 세포질에서 Iκ-B 단백질과 결합하여 복합체를 형성
○ Iκ-B는 NF-κB가 핵으로 이동하는 것을 억제함
② 2nd. TNF-α trimer와 같은 신호 분자가 수용체에 결합
③ 3rd. IKK(inhibitor kappa kinase)가 활성화
④ 4th. 세린-트레오닌 인산화효소인 RIP가 활성화
⑤ 5th. Iκ-B가 세포질에서 활성화되어 분해됨
⑥ 6th. NF-κB는 Iκ-B와 분리되어 핵으로 이동
⑦ 7th. NF-κB는 대식세포의 염증반응과 관련된 단백질을 생산
○ 대식세포는 염증성 M1 타입과 항염증성 M2 타입이 있음
○ NF-κB는 대식세포들이 M1 타입으로 전환되도록 함
⑸ 종류 4. mTOR(mammalian target of rapamycin)
① 효모에서부터 진화론적으로 보존된 세린/트레오닌 인산화효소
② rapamycin에 의해 억제됨
③ PI3K → Akt → mTOR → 세포분열, 세포증식, 세포생존, 혈관신생, 영양소 섭취, 에너지 생산
⑹ 종류 5. GSK3
⑺ 종류 6. CLK
3. G단백질 짝지움 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR) [목차]
⑴ 전체 구조도
Figure. 1. G 단백질 짝지움 수용체 전체 구조도
⑵ 구성 1. 막수용체 (GPCR)
① 세포막 수용체 중 가장 다양
② 구조 : 세포막을 7회 관통함 (7TM, 7 trans-membrane). 즉, α 나선이 7개 있음
③ 5번째 관통부위와 6번째 관통부위에 G 단백질이 부착해 있음
⑶ 구성 2. G 단백질(G protein)
① 위치 : GPCR의 5번째 관통부위와 6번째 관통부위에 붙어서 세포질에 노출돼 있음
② 기능 : GTP를 GDP로 바꾸는 역할
○ GPCR에 의해 활성화된 뒤 2차 신호를 형성하는 효소를 활성화하여 신호전달에 기여
○ GTP와 결합하면 active, GDP와 결합하면 inactive
○ PKA, PKC, PKG 등 2차 신호 활성화, 직접 이온 통로 개방 (후각) 혹은 폐쇄
○ 직접 이온 통로를 개방하는 것과 후각이 예민한 것은 관련이 있음
③ 구조 : Gα, Gβ, Gγ 등 세 개의 단위체가 존재함
○ Gβ, Gγ 소단위체는 항상 붙어다님
○ GPCR에 의해 αβγ 결합체에 붙어 있던 GDP가 떨어져 나가고 α와 βγ 결합체가 분리되면서 G 단백질이 활성화됨
○ βγ 결합체는 아데닐산 고리화효소(AC)와 PLC(phospholipase C)를 활성화시킴
④ α 소단위체의 종류는 다음과 같음
⑤ 종류 1. Gαs (stimulatory) : 아데닐산 고리화효소(AC) 활성화
○ 1st. G단백질이 GPCR로 이동하여 활성화
○ 2nd. G단백질의 αs 소단위체가 아데닐산 고리화효소(AC)를 활성화
○ 3rd. AC는 ATP를 cAMP로 전환
○ 4th. cAMP는 PKA를 활성화하여 인산화 연쇄반응을 개시함
⑥ 종류 2. Gαi (inhibitory) : 아데닐산 고리화효소(AC) 억제
○ 1st. GPCR에 의해 βγ 결합체가 α 소단위체로부터 분리됨
○ 2nd. αi 소단위체는 아데닐산 고리화효소(AC)를 억제
○ 3rd. down-signaling이 진행
○ 무스카린성 수용체를 구성함
⑦ 종류 3. Gq : PLC(phospholipase C) 활성화
○ 1st. 신호물질이 G 단백질 연결 수용체에 결합하면 인지질 가수분해효소 C(PLC)를 활성화시킴
○ 2nd. 이노시톨 인지질 PIP2는 PLC에 의해 DAG(diacylglycerol)와 이노시톨 IP3로 분해됨
○ 3rd. DAG와 IP3 각각은 모두 2차 전달자로 작용하여 서로 다른 경로를 활성화
○ 4th. IP3는 세포질로 빠르게 확산하여 Ca2+을 저장하고 있는 활면소포체막의 IP3-gated channel의 리간드로 작용하여 소포체에서 세포질로 Ca2+을 이동시킴
○ 5th. 방출된 칼슘은 칼모듈린과 결합하거나 2차 신호 전달자로 작용하여 PKC(protein kinase C) 및 다른 단백질을 활성화시킴. DAG 또한 단백질 인산화효소 활성에 관여함
○ 6th. G 단백질의 α 소단위체는 GTP 가수분해효소 활성을 가져 GTP를 GTP + Pi로 가수분해하여 신호전달을 자발적으로 멈출 수 있음
⑧ 종류 4. Gαt
⑨ 종류 5. GαO : 아데닐산 고리화효소(AC) 억제
⑩ 종류 6. Gαolf : 아데닐산 고리화효소(AC) 활성화
⑪ 종류 7. Gg
⑫ 종류 8. G11 : PLC(phospholipase C) 활성화
⑬ 종류 9. G12,13
⑷ 구성 3. small GTPase
① G 단백질과 기능은 같으나 크기가 작음 : G 단백질의 약 1/10 정도
① 예 1. rho : 세포막 수용체를 세포골격에 붙여서 세포의 모양 및 이동을 조절
② 예 2. Ras (rat sarooma)
○ 타이로신 인산화효소에 의해 활성화되는 GPCR로 신호전달경로에 관여
○ MAPK를 활성화하는 데 중요한 역할
○ 정상 기능 : 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존
○ Ras는 다시 H-Ras, K-Ras, N-Ras 등으로 구분
○ Ras 유전자는 원종양 유전자 중 하나
③ 예 3. ARF1, ARF6 : autophagosome 초기 형성과 관련
⑸ 구성 4. 관련 조절자
① PKA(phosphokinase A)
○ cAMP에 의해 활성이 증가하는 serine / threonine kinase
○ PKA는 ligase에 작용하여 지방산을 산화시킴
② PKC(phosphokinase C)
○ DAG에 의해 활성이 증가하는 키나아제
○ 글리코겐 합성효소 등을 인산화시킴
③ PKG(phosphokinase G)
○ PKG에 의해 K+ 채널 개방, Ca2+ 채널 닫음
④ cAMP : 2차 전령
○ cAMP를 조절하는 G 단백질도 있음
○ 세로토닌에 의해 cAMP가 100배 이상 증가하기도 함
○ adenyl cyclase : ATP를 cAMP로 만듦
○ PDE(phosphodiesterase) : cAMP를 분해
⑤ 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase, AC)
○ AC는 ATP를 cAMP로 전환함
○ cAMP는 직접적으로 Ser/Thr 인산화효소의 일종인 PKA를 활성화 : 주로 골격근에서 이루어짐
○ AC로부터의 신호가 사라지면 인산이에스테르 가수분해효소에 의해 cAMP가 AMP로 전환됨
○ Gαs : adenyl cyclase 활성화
○ Gαi : adenyl cyclase 저해
⑥ 포스포라이페이스 C(phospholipase C, PLC) : 인지질 가수분해효소 C라고도 함
⑦ 칼모듈린(calmodulin) : Ca2+ 결합단백질
○ 세포 밖 Ca2+ / 세포 내 Ca2+ = 10,000
○ 식물, 균류, 원생동물에 이르기까지 확인된 모든 진핵세포의 세포질에 존재함
○ Ca2+과 결합하면 그 구조가 바뀌어서 세포 내의 다양한 단백질들과의 결합이 가능해짐
○ 특히 Ca2+/칼모듈린-의존적 인산화효소(CaM-kinase)가 칼모듈린에 의해 활성화되면 특정 단백질들을 인산화시킴으로써 세포의 다른 반응에 영향을 미치게 됨
○ 예 : NO
⑧ PIP2 : phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate
⑨ DAG : diacylglycerol
⑩ IP3 : inositol triphosphate
⑪ GAP(GTPase accelerating protein)
○ Ras에 의한 Gα의 GTPase 기능을 도움
○ G 단백질을 비활성화
⑫ GEF(guanine-nucleotid exchange factor)
○ Ras와 GTP의 결합을 촉매
○ G단백질의 재활성화를 도움
○ GDP → GTP (즉, 새로운 GTP를 가져옴)
⑹ 예 1. 글리코겐 분해 조절 : cAMP
① 1st. 에프네프린(아드레날린)이 GPCR의 일종인 에프네프린 수용체에 결합
② 2nd. G단백질이 GPCR로 이동하여 활성화됨
③ 3rd. G단백질의 αs 소단위체가 아데닐산 고리화효소(AC)를 활성화
④ 4th. AC는 ATP를 cAMP로 전환
⑤ 5th. cAMP는 PKA를 활성화하여 인산화 연쇄반응을 개시함
⑥ 6th. 인산화 연쇄반응은 최종적으로 glycogen phosphorylase를 활성화하여 글리코젠을 가인산분해시킴
⑦ 7th. 포도당 생성
⑺ 예 2. 무스카린성 수용체(metabotropic acetylcholine receptor)
① 개요
○ 모든 부교감 절후신경 섬유의 말단시냅스에서 발견
○ 뇌, 심장, 평활근에서도 발견
○ GPCR, 동방결절에는 분포하나 심장근 근섬유에는 존재하지 않음
○ 무스카린(muscarine)에 반응함
○ 종류 1. M1, M2, M5 : 흥분성 수용체
○ 종류 2. M3, M4 : 억제성 수용체
② 메커니즘
○ 1st. Gαi가 활성화됨
○ 2nd. 아세틸콜린(Ach)이 무스카린성 수용체에 결합하면 βγ 소단위가 α 소단위로부터 분리됨
○ 3rd. αi 소단위체는 아데닐산 고리화효소를 불활성화함 : Gαs 단백질과 길항작용
○ 4th. G 단백질의 β-γ 복합체가 K+ 이온채널에 결합함으로써 K+가 세포 밖으로 확산 : 심장 박동수 저하
③ 예시
○ 예 1. 부교감신경에서 발견되는 아세틸콜린 수용체
○ 예 2. 심장세포와 부교감신경 연접에 다수 존재함
○ 예 3. 일산화질소(NO)와 혈관이완모형
④ 억제제
○ 아트로핀 : 무스카린성 독극물 해독제, 교감신경 항진
○ 사린, DIFP, 타분 : 아세틸콜린 에스터레이스의 공유결합성 억제제
⑻ 예 3. 아드레날린 수용체(에피네프린 수용체, adrenergic receptor, adrenoceptor)
① 카테콜아민 호르몬, 노르에피네프린, 에피네프린, 베타 차단제, β2 작용제, α2 작용제가 결합함
② 아드레날린 수용체는 주로 소동맥에 위치하고 위치에 따라 기능과 종류가 다소 다름
○ 간세포 : 에피네프린 β 수용체 → 혈당량 증가
○ 골격근 혈관 : 에피네프린 β 수용체 → 혈관 확장
○ 장 혈관 : 에피네프린 α 수용체 → 혈관 축소
○ 심장근 및 기타 평활근 소동맥 : 에피네프린 β 수용체 → 소동맥 이완 → 혈류 증가 → 심장근 및 기타 평활근 수축
○ 내장근 소동맥 : 에피네프린 α 수용체 → 소동맥 수축 → 내장근에 가는 혈류 감소 → 내장근 이완
③ 총 9개의 하위 유형이 있음 : α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1, β2, β3
○ α1은 Gαq protein과 coupled 돼 있음. 내장기관에 혈액을 공급하는 소동맥에 분포
○ α2는 Gαi protein과 coupled 돼 있음
○ β는 모두 Gαs protein과 coupled 돼 있음
○ β1 : 심장에만 있음. 동방결절과 심실근에 분포
○ β2 : 근골격계 혈액 공급하고 소동맥에 분포
○ β2와 β3는 Gαi protein과도 coupled 돼 있음
⑼ 예 4. G 단백질 기능 억제
① 콜레라 독소 : AB 독소
○ 1st. AB 중 B는 GPCR과 반응하고 A는 세포 내로 들어감
○ 2nd. GPCR은 Gαs를 활성화시킴
○ 3rd. Gαs는 ADP-ribose와 반응하여 GTPase 활성 감소
○ 4th. GTPase의 활성 감소는 아데닐산 고리화 효소의 활성을 증가시킴
○ 5th. 아데닐산 고리화 효소는 ATP로부터 cAMP를 생성시킴
○ 6th. cAMP는 PKA를 증가시킴
○ 7th. PKA에 의해 ATP가 CFTR 통로의 R domain에 붙어 채널을 개방
○ 8th. Cl-의 방출이 증가하고 삼투현상으로 인해 물의 방출이 증가해 설사, 탈수가 유발됨
② 백일해 독소
○ 1st. ADP-ribose와 Gi가 반응하여 Gi의 활성이 감소함
○ 2nd. 아데닐산 고리화효소의 활성이 증가함
○ 3rd. cAMP가 증가하여 감염세포에서 화학 주성물질의 분비가 감소함
○ 4th. 면역세포의 유인이 감소하여 감염이 증가하고 호흡기 질환이 유발됨
⑽ 예 5. 기타 GPCR의 예시
③ 후각신경세포
④ 소마토스타틴 수용체 : SSTR1 ~ SSTR5
⑤ FSH 수용체
4. 티로신 인산화효소 수용체(tyrosine kinase receptor, receptor tyrosine kinase, RTK) [목차]
⑴ 구성 1. RTK
① TKD : tyrosine kinase domain
⑵ 구성 2. 관련 조절자
① rho : 세포막 수용체를 세포골격에 붙여서 세포의 모양 및 이동을 조절
② Ras (rat sarooma)
○ 타이로신 인산화효소에 의해 활성화되는 GPCR로 신호전달경로에 관여
○ MAPK를 활성화하는 데 중요한 역할
○ 정상 기능 : 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존
○ Ras는 다시 H-Ras, K-Ras, N-Ras 등으로 구분
○ Ras 유전자는 원종양 유전자 중 하나
③ PI3K(PI3-kinase) : PI(4,5)-P2을 PI(3, 4, 5)P3로 만들어 PDK1, Akt가 결합하게 함
④ JAK-STAT : STAT1,2, SH2가 관여함
⑤ MAPK
⑥ Src family
⑦ FAK
⑧ myc
⑶ 메커니즘
① 1st. 리간드 결합 : 성장인자와 수용체가 결합
② 2nd. 자가인산화 : 각 수용체는 상대편 티로신에게 인산기를 전달해 주면서 스스로 인산화할 수 있음
○ ATP binding site를 가지고 있으므로 ATP를 이용하여 인산화
③ 3rd. GRB2와 같은 매개 단백질이 결합하여 Sos 인자를 찾게 됨
○ Sos 인자 : GEF로 작용하여 Ras에서 GDP를 분리시키고 GTP를 결합시켜 활성화
○ GEF(guanine-nucleotid exchange factor) : G단백질의 재활성화를 도움. GDP → GTP (즉, 새로운 GTP를 가져옴)
④ 4th. Sos 인자는 Ras를 활성화시키고 활성화된 Ras는 Raf를 활성화
○ 성장인자와 결합하는 거의 모든 수용체 티로신 인산화효소는 Ras 단백질을 활성화시킴
⑤ 5th. Raf는 MEK 인산화과정을 촉매
○ Raf는 세린/트레오닌 키나아제
⑥ 6th. MEK 인산화과정 중 MAPK가 활성화된 뒤 핵 안으로 이동
○ MAPK : 순서대로 반응하고 ERK라고도 함
○ ERK1/2 : GRB2 / SOS를 피드백 억제
⑦ 7th. 비활성 전사인자였던 myc 전사인자가 활성화되고 사이클린 D가 생성됨
⑧ 8th. 위와 같은 신호전달은 티로신 탈인산화효소에 의해 인산화된 부위의 인산기를 떼어냄으로써 중지됨
⑶ 티로신 인산화효소 억제제
① imatinib (Glivec)
② dasatinib (Sprycel)
③ sunitinib (Sutent)
④ nilotinib (Tasigna)
⑤ sorafenib (Nexavr)
⑥ temsirolimus (Torisel)
⑦ nintedanib : 폐섬유증 치료제
⑧ pirfenidone : 폐섬유증 치료제
⑷ 예 1. EGFR(epidermal growth factor receptor)
① 구성 1. EGFR
○ ErbB1 또는 HER-1이라고도 함
○ 구조 : 170 kDa 당단백질
○ 이 중 단백질은 1186개의 아미노산으로 구성된 1개의 폴리펩타이드
○ 초기 전구체는 1210개의 아미노산으로 구성된 1개의 폴리펩타이드
○ 대장암의 60 ~ 80%가 EGFR을 과발현
② 구성 2. EGF
○ 구조 : 6 kDa. human EGF는 53개의 아미노산으로 구성됨
③ EGFR 신호전달 경로
○ 1st. EGF와 EGFR이 결합하면 구조의 변화를 일으켜 TKD가 활성화
○ 2nd. phosphorylated EGFR로부터 다음과 같은 종류의 signialing protein이 결합
○ 종류 1. SH2(src homology-2) : SH2의 아미노 말단이 티로신의 sequence를 인식
○ 종류 2. Shc의 PTB(phosphotyrosine binding) domain : PTB 도메인의 카르복시 말단이 결합
○ 3rd. 주요 downstream signaling
○ Ras → Raf → ERK
○ PI3K → Akt → mTOR
④ 양성피드백 조절자
○ ERBB 리간드 : TGFα, HB-EGF 등은 위 신호전달 경로 후 발현이 증가
⑤ 음성피드백 조절자
○ DEP(density-enhanced phosphatase-1)
○ SOCS5(cytokine signaling-5)
⑥ 억제제
○ gefitinib (Iressa) : EGFR-TKI(EGFR-tyrosine kinase inhibitor)를 억제하는 항암제. FDA-approved
○ erlotinib (Tarceva)
○ cetuximab (Erbitux) : FDA-approved
○ IgG1 isotype
○ binding site : Q384, Q408, H409, K443, K465, I467, S468, F352, D355, P387
○ immunogenic activity가 있음
○ panitumumab (Vectibix) : FDA-approved
○ gG2 isotype
○ binding site : P349, P362, D355, F412, I438
○ immunogenic activit가 없음
○ lapatinib (Tyverb) : TKD를 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인
○ afatinib : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인
○ sapitinib
⑸ 예 2. HER2 (erbB-2) : CD340, Neu, Erbb2 (rodent), ERBB2 (human)이라고도 함
① 구조 : (세포 외) Ⅰ - Ⅱ - Ⅲ - Ⅳ - 세포막 통과 부분 - TKD (세포 내)
○ Ⅱ : dimerization domain
② 기능
○ HER2가 과발현되면 자가인산화(auto-phosphorylation)로 인해 세포 과다 증식 : 나쁜 예후, 종양형성 등을 유도함
○ ovarian cancer case의 15-40%에서 과발현됨
③ 메커니즘 : PI3-kinase signalling을 이용함
④ 양성피드백 조절자
○ ERBB2 : 한 번 활성화되면 그 이후의 활성화가 용이함
○ ERBB2를 포함하는 heterodimer
○ ERBB 리간드 : TGFα, HB-EGF 등은 위 신호전달 경로 후 발현이 증가
⑤ 억제제
○ pertuzumab : Ⅱ를 억제하여 수용체의 dimerization을 억제. FDA 승인
○ trastuzumab, margetuximab : Ⅳ을 억제. ADCC와 관련. FDA 승인
○ trastuzumab emtansine (T-DM1) : trastuzumab에 항암제를 결합시킨 약제. FDA 승인
○ trastuzumab deruxtecan : trastuzumab에 항암제를 결합시킨 약제. FDA 승인
○ lapatinib : TKD를 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인
○ afatinib : TKD를 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인
○ neratinib : TKD를 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인
○ sapitinib
○ CI-1033
⑹ 예 3. HER3 (erbB-3)
① 억제제 : sapitinib
⑺ 예 4. IGF-1R (insulin-like growth factor receptor)
① 구조
○ extracellular ligand-binding domain : 두 개의 α 소단위체가 존재함
○ transmembrane domain
○ cytoplasmic domain : 두 개의 β 소단위체가 존재함
○ 총 3개의 이황화결합이 있음 : α-α, α-β, α-β
○ β 소단위체는 티로신 인산화효소로 기능함
② IGF-1R은 IGF-1과 IGF-2를 리간드로 올 수 있음
③ IGF-1R이 활성화되면 다음 세 신호전달 경로가 작동함
○ STAT3
○ PI3K → AKT (PTE가 억제함) → mTOR → S6K
○ GRB2 → Ras / Raf → MEK → MAPK
④ IGF-1R은 악성 종양을 유발시킴
⑤ 억제제 : AXL1717, linsitinib (현재 3상 진행중)
⑻ 예 5. IR (insulin receptor)
① 구조
○ extracellular ligand-binding domain : 두 개의 α 소단위체가 존재함
○ transmembrane domain
○ cytoplasmic domain : 두 개의 β 소단위체가 존재함
○ 총 3개의 이황화결합이 있음 : α-α, α-β, α-β
○ β 소단위체는 티로신 인산화효소로 기능함
② 실험 : HepG2 등의 암세포에서는 IGF-1R과 IR 모두 과발현되어 IGF-1R/IR heterodimer를 형성함
○ IGF-1R homodimer : IGF-1과 IGF-2를 리간드로 올 수 있음
○ IR homodimer : IGF-2와 인슐린이 리간드로 올 수 있음
○ IGF-1R/IR heterodimer : IGF-1, IGF-2, 인슐린이 리간드로 올 수 있음
○ IGF-1R/IR heterodimer는 리간드 결합 부위가 넓기 때문에 항암제 감수성이 큼
○ anti-IGF1R antibody는 IGF-1R/IR heterodimer에 의존하는 암세포의 증식을 억제할 수 있음
⑼ 예 6. Bruton's tyrosine kinase : 이를 타겟팅하는 약제로 ibrutinib이 있음
5. 세린/트레오닌 인산화효소 수용체 [목차]
⑴ 종류 1. TGF-β 수용체
① 1st. TGF-β1 리간드와 TGF-βRⅡ 수용체가 결합하여 TGF-βRⅠ을 형성
② 2nd. TGF-βRⅠ은 Smad2, Smad3를 활성화 : 이 과정은 Smad7에 의해 억제
③ 3rd. 활성화된 Smad2, Smad3는 Smad4와 결합하여 전사인자로 작용
④ 기능 : 상처 회복, 혈관 신생, 면역 조절, 암 형성에 관여
6. 세포질 수용체 [목차]
⑴ 개요
① 결합 : 소수성 리간드 (예 : 스테로이드 호르몬)
② 위치 : 세포질 내
③ 기작 : 직접 핵속으로 유입 → 전사인자
⑵ 예 1. PPAR
① 구조 : A/B 영역 (N-말단) + C 영역 (진화적으로 보존된 DNA 결합 영역) + E 영역 (호르몬이 결합하는 C-말단)
② 종류 1. PPARα : 간, 골격근, 신장, 심장, 혈관에 많고 지방, 연골에 적음
③ 종류 2. PPARβ/δ : 전신에 걸쳐 발현되고 뇌, 위, 결장에서 비교적 높게 발현
④ 종류 3. PPARγ : 포유류의 지방 조직, 혈관 평활근, 심장근에서 발현. 세포분열을 조절하는 중요한 전사인자
⑶ 예 2. 프로스타글란딘 수용체(PtgR)
① 프로스타글란딘 : 염증반응(열 발생), 점막 형성, 두통 야기, 혈액 응고, 평활근 수축 (여성 자궁수축)
② 프로스타글란딘은 거의 모든 세포에서 만들어지고 분자 구조가 불안정하여 국소조절자로 작용
③ 대식세포 등의 면역세포가 염증반응을 일으키기 위해 프로스타글란딘을 이웃 세포의 세포질로 이동하도록 함
⑷ 예 3. 에스트로겐 수용체(ER, estrogen receptor)
① 지용성 호르몬
○ 경로 : 혈장 운반단백질에 결합하여 조직까지 이동 → 세포질 내 수용체 → 유전자 발현
○ 필요할 때마다 합성 후 분비
○ 스테로이드 호르몬, 티록신, 일산화질소(NO), 부신피질 호르몬
② 유전적 경로 : 에스트로겐이 ERα 또는 ERβ와 결합한 뒤 target DNA 내 ERE 또는 AP-1에 작용하여 전사 활성
③ 비유전적 경로 : 에스트로겐 + ERα / ERβ 또는 에스트로겐 + GPR30이 MAPK, cAMP를 포함하는 신호전달계를 작동
⑸ 예 4. 그렌자임(granzyme)
① 단백질 분해효소의 일종으로 세포 내 섭취를 통하여 감염세포 내로 유입
② 표적세포 내에 아톱토시스를 유도하여 핵과 세포질을 조각냄
⑹ 예 5. cGAS-STING pathway
① 1st. dsDNA(double-strand DNA)와 cGAS(cyclic GMP-AMP synthase) 효소가 결합
② 2nd. dsDNA-cGAS 복합체가 cGMP와 결합
○ ENPP1에 의해 결합이 억제됨
③ 3rd. dsDNA-cGAS-cGMP 복합체가 STING(stimulatory of interferon gene)을 활성화
○ STING : TMEM173, MPYS/MITA/ERIS라고도 함. STING1 gene에 의해 암호화돼 있음
④ 4th. 활성화된 STING은 골지체로 이동
⑤ 5th. TBK1/IRF3, IKK-IκB 신호전달이 활성화
⑥ 6th. 최종적으로 IFN-β와 IL-6 사이토카인 방출
⑦ 기능
○ 내재성 면역반응 : 이 경로에 의해 세포가 세포 내 pathogen에 의해 감염된 경우 type I interferon이 생성
○ 감염 세포의 감염원이 인접 세포로 확산되는 것을 방지함
7. 이온채널 [목차]
⑴ 리간드 의존성 이온채널
① 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nicotinic receptor, nAhR) : ionotropic acetylcholine receptor라고도 함
○ 개요
○ 자율 신경절, 신경-근육 이음부, 중추신경계 등에서 발견
○ 동방결절, 심장근 근섬유에 존재하지 않음
○ 흥분성 수용체로 빠른 신경전달을 가능하게 함
○ 아세틸콜린이 결합하면 Na+과 K+이 모두 투과할 수 있는데 이때 Na+의 투과성이 더 커서 탈분극이 일어남
○ 니코틴에 반응하기 때문에 니코틴성 수용체라는 이름이 붙음
○ 구조 : pentamer
○ muscle-type : (α1)2β1δε 또는 (α1)2β1δγ
○ ganglion-type : (α3)2(β4)3
○ heteromeric CNS-type : (α4)2(β2)3
○ further CNS-type : (α3)2(β4)3
○ homomeric CNS-type : (α7)5
○ 종류
○ N1 수용체 : 근신경 접합부에 위치함
○ N2 수용체 : 뇌, 수상돌기, 교감신경에 존재함
○ 예시
○ 활동전위 생성에 관여하는 나트륨 채널
○ 골격근에 위치하는 아세틸콜린 수용체
○ 억제제
○ 사린, DIFP, 타분 : 아세틸콜린 에스터레이스의 공유결합성 억제제
○ 큐라레 : 니코틴성 수용체를 닫아버림. 골격근 이완제
② Na+ 채널
○ 식물의 튜브 크라렌 : 기질 의존성 나트륨 통로 저해제로 작용
⑵ 전압의존성 이온채널 (예 : 축삭)
① 테트로도톡신(tetrodotoxin) : 전압 의존성 Na+ 통로의 비가역적 저해제로 작용
② 테트라에틸암모늄(tetraethyllammonium) : 전압 의존성 K+ 통로를 차단
③ 보톡스 : 근신경접합부에서 전압 의존성 Ca2+ 통로 차단 → 신경전달물질인 아세틸콜린 분비 방해 → 근육 마비
⑶ 기계적 자극 의존성 이온채널
① 청각수용기
② 평형감각수용기
③ 피부감각수용기
8. 부착 수용체 [목차]
⑴ 종류 1. 인테그린(integrin)
① 1st. Src, PYK2, FAK, SOS, GRB2, RACK1
② 2nd. Rac + GTP
③ 3rd. PAK
④ 4th. Raf1, MEK1
⑤ 5th. Erk1/2, MSK1/2
⑥ 6th. Fos, Ets, Elk, HIF1, STAT3, CREB, c-Jun
9. 기타 수용체 [목차]
⑴ TNF 수용체
① TNFR
○ TNFR1 : 염증반응, 세포예정사와 관련. 55 kDa
○ TNFR2 : 항염증반응과 관련. 75 kDa
○ 이밖에도 염증반응을 수행하는 비슷한 구조의 수용체가 TNFR superfamily를 구성함 (예 : Fas 수용체)
② TNF(tumor necrosis factor)
○ TNF-α : 막에 있는 mTNF-α와 물에 녹아 있는 형태인 sTNF-α가 있음
○ TNF-β
③ 세포사멸 신호전달 경로
○ TNFR → TRADD → FADD → Caspase 8 → Caspase 3 → apoptosis
○ TNFR → TRADD → TRAF2 → clAPS → apoptosis
○ TNFR → TRADD → TRAF2 → MEKK1/4 → MEKK4/7 → JNK → apoptosis
○ 1st. Fas 또는 TNF가 수용체와 결합
○ 2nd. CASP8(caspase 8)과 adaptor가 결합하여 DISC 형성
○ 3rd. DISC는 caspase 3을 활성화
○ 4th. CASP3(caspase 3) 세포사멸을 일으킴
④ 세포생존 및 염증반응 신호전달 경로
○ TNFR → TRAF2 → MEKK1/4 → MEKK4/7 → JNK → AP-1 → inflammation & survival
○ TNFR → TRAF2 → ASK1 → MEKK4/7 → JNK → AP-1 → inflammation & survival
○ TNFR → TRAF2 → RIP → MEKK3/6 → MAPK → inflammation & survival
○ TNFR → TRAF2 → NIK → IKK → NF-κB → inflammation & survival
○ TNFR → TRAF2 → RIP → IKK → NF-κB → inflammation & survival
⑵ 톨 유사 수용체(toll-like receptor, TLR)
① TLR의 종류
○ TLR-1 : multiple triacyl lipopeptide
○ TLR-2 : lipoteichoid acid. 내재적 면역을 활성화
○ TLR-3 : 바이러스가 가지고 있는 dsRNA 인식
○ TLR-4 : 그람음성균이 가지고 있는 LPS(lipopolysaccharide) 인식
○ TLR-5 : 원핵생물 편모의 단위체인 플라젤린(flagellin) 인식
○ TLR-6 : multiple diacyl lipopeptide
○ TLR-7 : single-stranded RNA
○ TLR-8 : small synthetic compound, single-stranded RNA
○ TLR-9 : 메틸화되지 않은 CG 서열(CpG DNA)과 oligodeoxynucleotide DNA 인식
② 경로 1. MyD88-dependent pathway
○ 개요 : 신호전달을 통한 메커니즘 경로. NF-κB를 활성화시킴. TNF-α와 IL-1β를 증가시킴
○ TLR → MyD88 → TRAF6 → NF-κB → NF-κB가 핵 내로 이동
○ TLR → MyD88 → TRAF6 → MAPK → AP-1
③ 경로 2. TRIF-dependent pathway
○ 개요 : 엔도좀을 통한 메커니즘 경로
○ TLR → TAM, TRIF → IRF3 → IRF3가 핵 내로 이동 → type I IFN
○ TLR → TAM, TRIF → TRAF6 → NF-κB → NF-κB가 핵 내로 이동
○ TLR → TAM, TRIF → TRAF6 → MAPK → AP-1
⑶ notch signaling
① 기능 : 세포 운명 결정, 세포 분열, 세포 분화, 세포 사멸 등
② 포유류는 4종류의 notch 수용체를 가지고 있음 : NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4
⑷ Wnt signaling : Frizzled receptor와 관련
⑸ Hedgehog signaling
⑹ enzyme-coupled receptor
① 경우 1. 수용체 자체에 촉매 domain이 있는 경우
② 경우 2. 조효소가 도와주는 경우
③ 두 경우 모두 ECR의 dimerization을 일으켜 신호를 전달하게 함
⑺ AGE-RAGE
⑻ Rap1
⑼ NOD-like receptor
⑽ YAP/TAZ signaling
⑾ hippo signaling
⑿ FGFR pathway
⒀ E-cadherin-integrin pathway
10. 신호전달 증진제 [목차]
⑴ AMPK : A769662
11. 신호전달 억제제 [목차]
⑴ mTORC1 inhibitor : rapamycin (sirolimus)
⑵ MEK1/2 inhibitor : trametinib (Mekinist), cobimetinib, refametinib
⑶ ERK1/2 inhibitor : MK-8353, SCH772984
⑷ AKT1/2 inhibitor : MK-2206
⑸ MAPK9 inhibitor : AS602801
⑹ PI3K inhibitor : LY294002, taselisib, alpelisib, MK-2206, idelalisib (CAL-101), dactolisib (BEZ-235), everolimus, pictilisib (GDC-0941), apitolisib (GDC-0980)
⑺ IκB inhibitor : Bortezomib
⑻ sPLA2-IIa inhibitor : cFLSYR, c(2NapA)LS(2NapA)R
⑼ AMPK inhibitor : dorsomorphin
⑽ 인산화 신호전달 억제제 : lapatinib
⑾ PARP1/2 inhibitor : olaparib
⑿ PLK4 inhibitor : CFI400945
⒀ p38 inhibitor : VX-745
⒁ CHEK1/2 inhibitor : AZD-7762
① CHEK1-selective inhibitor : SAR-020106, rabusertib
② CHEK2-selective inhibitor : CCT-241533
⒂ BRAF inhibitor : dabrafenib, vemurafenib (Zelboraf), PLX4720
⒃ JNK inhibitor : JNK-IN-8
⒄ WEE1, PLK1 inhibitor : MK-1775
⒅ BCL2, BCL-XL, BCL-W inhibitor : navitoclax
⒆ TGF-βR inhibitor : RepSox
⒇ 티로신 인산화효소 억제제 : imatinib (Glivec), dasatinib (Sprycel), sunitinib (Sutent), nilotinib (Tasigna), sorafenib (Nexavr), temsirolimus (Torisel)
입력: 2021.01.24 23:48
수정: 2022.06.13 14:05
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