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【생물학】 5강. 세포분열과 암

 

5강. 세포분열과 암

 

추천: 【생물학】 생물학 목차


1. DNA와 염색체 [본문]

2. 유전자의 수직적 전달 [본문]

3. 유전자의 수평적 전달 [본문]

4. 세포주기의 조절 [본문]

5. 돌연변이 [본문]

6.[본문]


a. 유전자의 수평적 전달

b. 암의 통계 


 

1. DNA와 염색체 [목차]

DNA는 단백질과 결합하여 염색사(= 염색질, chromatin)를 이루며 많은 유전자 포함

히스티딘 등의 양이온 아미노산이 음전하를 띠는 DNA를 응축하게 함

② 이질염색질 : 염색질이 응축된 상태

③ 진정염색질 : 염색질이 풀린 상태

염색체(chromosome) : 염색질이 응축되어 광학현미경으로 관찰 가능한 형태

① 염색체의 수 = 하나로 행동하는 덩어리의 수 = 같이 염색되는 덩어리의 수

② 염색체의 수는 4가 염색체를 제외하곤 동원체의 수와 같음

핵형(karyotype) : 색체의 모양, 크기, 수 등을 지칭, 종 특이적

 

남성의 핵형분석 사진
출처 : Wikipedia

Figure. 1. 남성의 핵형분석 사진]

 

관찰을 위해 세포분열 중기에 멈추도록 화학물질을 사용

자매염색분체(sister chromatids) : 복제되지 않은 염색체가 복제된 후 동원체(centromere)에서 서로 결합된 염색분체

① 자매염색분체의 수는 곧 DNA의 개수

② 동원체 : 디네인 운동단백질 결합부위와 동원판 소유

2가 염색체(4분 염색체) : 하나의 염색체에 4개 자매염색분체가 있는 경우, 동원체에 결합된 자매염색분체가 4개

상동염색체끼리는 동원체를 공유하지 않음 : 염색체의 수 = 동원체의 수인 이유○ 2가 염색체 1개 = 4분 염색체 1개 = 염색체 2개 = 자매염색분체 4개

1가 염색체(2분 염색체) : 하나의 염색체에 2개 자매염색분체가 있는 경우, 동원체에 결합된 자매염색분체가 2개

각각 P arm, Q arm이라 부름

○ 1가 염색체 1개 = 2분 염색체 1개 = 염색체 1개 = 자매염색분체 2개

0가 염색체(1분 염색체) : 하나의 염색체게 1개 자매염색분체가 있는 경우, DNA 이중나선 한 가닥

○ 생식세포의 염색체 형태

○ 0가 염색체 1개 = 염색체 0개 = 자매염색분체 1개

⑸ 상동염색체, 성염색체

상동염색체(homologous chromosome, autosome) : 같은 크기, 모양, 동원체 위치, 유전자 상대 위치(좌위, locus)

② 성염색체(sex chromosome) : 서로 다른 위치, 유전적 구성, 부분상동

③ 예 : 사람은 22쌍의 상(동)염색체와 1쌍의 성염색체를 가짐

④ 예 : 사람의 생식세포는 22개의 상(동)염색체와 1개의 성염색체를 가짐

⑹ 세포분열 관여 단백질

① 콘덴신(condensin) : 염색사를 염색체로 응축

코헤신(cohesion) : 각각의 염색분체가 서로 결합하게 함, 분열기 중기에는 동원체 부근만 코헤신 존재

③ 슈고신 : 제1감수분열 시 상동염색체끼리 분해되지 않도록 함

세큐린(securin) : 세파라제 억제, 세포분열 후기가 되기 전까지 자매염색분체의 분리 방지

○ 유사분열, 감수 1분열, 감수 2분열에 모두 작

○ APC는 세큐린 억제

⑤ 세파라제(seperase) : 동원체 부군의 코헤신 분해, 세포분열 후기가 되면 자매염색분체 분리

○ 유사분열, 감수 1분열, 감수 2분열에 모두 작용

⑺ 방추사(mitotic spindle)

① 방추사는 미세소관으로 구성

② 방추사 부착점(kinetochore) : 동원체에 단백질이 결합한 구조, 방추사가 결합

③ 동원체 방추사(kinetochore mitotic spindle) : 염색체의 동원체에 결합한 방추사

후기 염색체 이동에 관여

○ 동원체 방추사에서 미세소관과의 결합에 관여하는 단백질 : Ndc80

④ 극성 방추사(nonkinetochore mitotic spindle) : 반대쪽 방추사와 만나는 방추사, 말기 세포신장에 관여

각 극성 방추사의 한 개의 키네신이 서로 맞붙어 서로를 밀어냄

○ interpolar mitotic spindle이라고도 함

○ kinesin5 : 한 쌍의 운동단백질. +쪽으로 이동

○ kinesin14 : 극성방추사를 연결. -쪽으로 이동

○ kinesin 4 : 염색체를 +쪽으로 이동

○ kinesin 10 : 염색체를 +쪽으로 이동

⑤ 성상체 방추사(astral mitotic spindle) : 세포막을 향함. 후기에 중심체를 양극으로 이동시킴

○ 디네인(dynein) : 성상체 방추사에서 minus end로 이동하는 운동 단백질

⑥ 염색체팔 방추사 : 염색체의 팔에 붙은 방추사, 후기에 염색체를 회전시켜 적절히 배향시킴

⑻ 시약

① Gimsa : 염색체 상에서 결합수가 적은 A-T rich 사이트에 염색이 더 잘 되어 얼룩이 나타남

② 아세트산 알코올 : 세포분열이 진행하지 않도록 고정

③ Hydroxy Urea : 모든 세포를 G1기로 통일

④ 아크리딘 오렌지 : DNA 이중나선이 깨짐

PHA(phytohemagglutinin) : 백혈구를 백혈구아세포로 변환시켜 다시 분열·분화를 유도, 핵형분석에 이용

 

 

2. 유전자의 수직적 전달 : 세포분열 [목차]

세포분열의 종류

① 유사분열 : 체세포분열

수정란에서 개체 발생, 상처회복, 조직 및 기관의 생성 및 생장

딸세포는 모세포와 유전적으로 동일 : 돌연변이가 없다는 전제

○ 유사분열이 활발한 기관 : 골수, 혈액, 비장, 간, 피부

○ 유사분열이 활발하지 않은 기관 : 방광, 근육, 지방

무성생식(asexual reproduction)의 증식 방법

② 감수분열 : 생식세포분열

이배체 생물이 유성생식에 필요한 배우자를 만들기 위한 분열

염색체의 수가 반으로 감수 딸세포는 반수체(n)

유성생식(sexual reproduction)의 증식 방법

③ 염색체 및 자매염색분체의 개수 (감수분열 기준)

 

출처 : 이미지 클릭

 

Table. 1. 염색체 및 자매염색분체의 개수]

 

분열기와 간기

간기(interphase) : 대부분의 세포주기

○ G는 gap 혹은 growth의 약자이고, S는 synthesis의 약자

G1: 세포 성장과 세포소기관 증식

S: DNA 복제, 중심립 복제, 히스톤 단백질 합성. 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

○ 동물세포의 경우, 중심립(centriole) 2개가 한 개의 중심체(centrosome)를 형성하므로, 최종 4개 중심립

○ 식물세포의 경우, 최종 2개 중심립

G2: 세포 분열에 필요한 단백질(예 : 튜불린) 합성

○ PCNA assay : G1기와 S기의 세포를 탐지함

분열기(M기, mitotic phase)

핵 분열기 : 염색체들이 양극으로 이동

세포질 분열기 : 세포질이 두 개로 분리되면서 2개의 딸 세포 생성

③ 세포융합 실험

 

융합 전 세포주기 상태 융합 후 핵의 상태
세포 A 세포 B 핵 A 핵 B
S기 G1기 DNA 복제 정상 진행 DNA 복제 즉시 개시
S기 G2기 DNA 복제 정상 진행 G2기에 머물러 있음
A의 DNA 복제가 끝난 후 분열
M기 G1기 분열 염색체가 조기 응축
M기 G2기 분열 염색체가 조기 응축
G1기 G2기 S기로 정상 진행 M기로 정상 진행

 

Table. 2. 세포융합 실험 결과

 

S기의 세포에는 G1기 핵을 S기로 전이하는 것을 촉진하는 물질 有

S기의 세포에는 G2기 핵을 M기로 전이하는 것을 억제하는 물질 有

G2기의 세포에는 G1기의 핵을 S기로 전이하는 것을 촉진하는 물질 無

○ M기의 세포에는 유사분열 유도인자 有

유사분열(mitosis) = 핵분열(1) + 세포질분열

① GFP(green fluorescent protein) 

세포내 유전자 발현의 위치나 정도를 알려주는 리포트 단백질

살아 있는 세포의 상태로 관찰이 가능하여 많이 이용되는 해파리 유래 단백질

 

유사분열

 

 

유사분열
출처 : 이미지 클릭

Figure. 2. 유사분열 과정]

 

② 전기(prophase) : 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

인 소실, 염색사 응축, 염색체 형성

자매염색분체끼리 코헤신이 묶고 있다가, 동원체를 제외한 부위의 코헤신이 녹아버림

○ 중심체로부터 방추사(mitotic spindle)

③ 전중기(prometaphase) : 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

핵막 소실 : 전중기는 핵막소실 이후의 단계

방추사의 미세소관이 염색체에 도달

○ 핵막이 소실돼야 방추사가 미세소관에 도달할 수 있음

○ 염색체 이동

○ 방추사가 미세소관에 도달해야 염색체를 이동시킬 수 있음

④ 중기(metaphase) : 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

방추사가 완전히 완성

모든 염색체가 세포의 적도판(equatorial plate)에 배열

두 자매 염색분체의 동원체가 서로 반대방향의 극을 가리킴

⑤ 후기(anaphase) : 염색체 92개, 자매염색분체 92개 / cell

세파라제에 의해 동원체 분리

자매 염색분체들이 동원체 방추사 상의 디네인을 타고 서로 반대편 극 쪽으로 이동

동원체 방추사 : 튜불린 특성상 (-)극은 미세소관 분해가 일어나고 (+)극에서 디네인의 빠른 분해가 일어남

극성 방추사의 길이가 계속 길어짐에 따라 세포가 신장

⑥ 말기(telophase) : 염색체 92개, 자매염색분체 92개 / cell

세포 신장은 계속됨

각 극에서 염색체 주위에 핵막이 형성 → 핵 형성

인 재형성, 방추사 소실

염색체는 풀어져 염색사가 됨

⑦ 세포질 분열(cytokinesis) : 세포질 분열은 핵분열과 독립적으로 일어남

 

세포질 분열 과정
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Figure. 3. 세포질 분열 과정]

 

세포질이 반으로 분리

식물세포의 세포질분열 : 원심적 분열

○ 골지체에서 나온 골지소낭이 중기판 위치에 세포한 구성물질을 분비해서 세포판 형성

○ 세포판(cell plate) : 세포판은 비셀룰로오스성 탄수화물 섬유질인 펙틴으로 구성됨

○ phragmoplast를 따라 소낭이 이동 : phragmoplast는 미세소관, 미세섬유, 소포체 일부로 구성

동물세포의 세포질분열 : 구심적 분열

○ 1st. 두 딸 세포 사이에 미세필라멘트 고리의 응축

○ 2nd. 원형질 만입(cleavage furrow) : 난할 홈이라고도 함

○ 3rd. 밖 → 안의 세포질 분리

○ 이러한 수축환(contractile ring)은 RhoA에 의해 조절됨

⑧ 세포분열 종료 : 염색체 46개, 자매염색분체 46개 / cell

⑨ 세포분열에 영향을 주는 물질

 mitogen : DNA 합성과 세포분열을 일으키는 물질

○ 세포분열 억제제 : 아래 "유도 돌연변이" 참고

⑩ 각 단계별 마커 유전자 

○ G1/S기 : CEP57, CDCA7L

○ S기 : ABHD10, CCDC14, CDKN2AIP, NT5DC1, SVIP, PTAR1 -

○ G2기 : ANKRD36C, YEATS4, DCTPP1 

○ G2/M기 : SMC4, TMPO, LMNB1, HINT3

○ M기 : HMG20B, HMGB3, HPS4

○ G0기 : CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C

감수분열(meiosis) = 1 감수분열(상동염색체 분리) + 2 감수분열(반수체의 유사분열)

 

감수분열

 

감수분열
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Figure. 4. 감수분열 과정]

 

전기 (prophase ) : 46개, 자매염색분체 92개 / cell

1st. 염색체는 응축하고 더 조밀해짐. 핵막 소실

2nd. 상동염색체간 교차에 의해 상동염색체끼리 약하게 결합

3rd. 접합(synapsis) : SP(synaptonemal complex)에 의해 염색체끼리 강하게 결합

4th. 상동염색체 쌍 사이에 교차로 인한 유전정보 교환 발생

② 중기 (metaphase ) : 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

4분 염색체가 적도판에 배열

③ 후기 Ⅰ (anaphase ) : 염색체 46개, 자매염색분체 92개 / cell

4분 염색체가 각 상동염색체의 쌍(2분 염색체)으로 분리되고, 서로 반대방향의 극으로 이동

○ (참고) 4분 염색체 : 염색체 2개, 2분 염색체 : 염색체 1개

④ 말기 Ⅰ (telophase ) + 세포질 분열 : 색체 46, 자매염색분체 92개 / cell

일부 생물에서 핵막이 재형성되지만, 사람은 그렇지 않음

각각의 핵은 반수체(n)가 됨

⑤ 제Ⅰ 세포분열 종료 : 염색체 23개, 자매염색분체 46개 / cell

⑥ 전기 Ⅱ (prophase ) : 염색체 23개, 자매염색분체 46개 / cell

간기(염색체 복제 등) 없이 제2 감수분열이 시작

염색체는 응축하고, 조밀해짐

만약 핵막이 형성되었으면, 다시 사라짐

⑦ 중기 Ⅱ (metaphase Ⅱ) : 염색체 23개, 자매염색분체 46개 / cell

○ 2분 염색체가 적도판에 배열

⑧ 후기 Ⅱ (anaphase Ⅱ) : 염색체 46개, 자매염색분체 46개 / cell

○ 자매염색분체가 분리됨

○ 한 쌍의 상동염색체가 서로 반대 방향의 극으로 이동

⑨ 말기 Ⅱ (telophase Ⅱ) : 염색체 46개, 자매염색분체 46개 / cell

염색체가 각각의 극으로 이동한 뒤, 염색체 주위로 핵막이 형성됨

⑩ 제 Ⅱ 세포분열 종료 : 염색체 23개, 자매염색분체 23개 / cell

교차(crossing over)

교차 : 상동염색체의 분체들 사이에 발생하는 부분적 유전자 교환으로 새로운 형태의 염색체가 형성되는 현상

교차점(chaisma)

교차율 : 고전유전학에서는 유전자 간 거리와 결과적으로 교차될 확률이 비례한다고 가정

1회 감수분열에서 약 30번의 교차가 일어남

⑫ 무작위 정렬 : 제1 감수분열 동안 각 쌍의 상동염색체들의 정렬과 분리는 독립적이므로 다양한 생식세포 생성

개인의 유전정보 다양성(인간)

1 감수분열 결과 생성된 생식세포의 염색체 다양성 : 223 +교차

수정란의 염색체 다양성 : (223 + 교차) × (223 + 교차)

 

 

3. 유전자의 수평적 전달 [목차]

바이러스

박테리아의 재조합 

이동성 DNA 

원형질 연락사 

 

 

4. 세포주기의 조절 [목차]

⑴ 분열기를 조절하는 조절단백질

① 사이클린(cyclin) : 세포주기 중 양이 계속 변하며, 각 단계가 종결되면 관련 사이클린은 모두 분해됨

○ 프로테아좀에 의해 분해

② CDK(cyclin-dependent kinase) : 세포주기 중 양은 일정하며, 사이클린의 양에 따라 활성이 바뀜

○ CDK1 : M기 조절

○ CDK2 ~ 8 : G1, S기 조절

③ MPF(M-phase promoting factor)

○ CDK1과 cyclin B를 통칭, 분열기 포유류 세포의 세포질에 존재

○ 역할 : 염색체 응축, 방추사 신장, 핵막 붕괴

○ 동원체에 방추사가 결합 → APF 활성 → MPF 억제

④ CDC(cell division cycle) : 효모에서 MPF 역할을 하는 물질

○ CDC2 : M기 조절

○ CDC2 kinase : M기 조절

○ 기타 CDC kinase : G, S기 조절

○ CDI(CDK inhibitor) : CDK에 작용하여 CDK의 활성화를 저해함

후기촉진인자(APC, anaphase promoting complex)

○ 세포분열 후기가 되면 APC(anaphase promoting complex) 활성 → 세큐린 억제 → 세파라제 촉진

○ 구체적인 메커니즘 : APC는 세큐린에 유비퀴틴을 결합시켜서 세큐린이 분해되도록 함

○ APC가 활성화되면 MPF가 억제

○ APC가 활성화하면 cdc20과 함께 M cyclin이 프로테아좀에 의해 분해되도록 함

종양 억제에 중요 

⑵ 검문점(checkpoint)

① 검문점을 통과해야 세포주기 진행

② 검문점 : 총 5개 존재

G1 검문점 : S 단계로 나아가기 위한 지점

요인 : 세포분열의 필요성, 성장인자(growth factor), 세포의 크기, 충분한 영양소, 손상된 DNA

메커니즘 : CDK4, 6 + 사이클린 D

이 지점을 통과하지 못하는 이상 분열하지 않는 상태인 G0 상태에 머무름 (예 : 신경, 근육) 

○ CDK4/6 inibitor : palbociclib, abemaciclib, ribociclib

④ G1-S 경계

○ 메커니즘 : CDK2 + 사이클린 E

⑤ S 검문점

○ 메커니즘 : CDK2,1 + 사이클린 A

G2 검문점

요인 : DNA 복제의 정상여부, 세포의 크기

○ 메커니즘 : MPF(CDK1 + 사이클린 B) → DNA 복제 촉진

⑦ M 검문점 : 중기 검문점

○ 요인 : 모든 염색체의 미세소관 부착 여부

잡종 생물이 번식하지 못하는 이유

⑶ G1 검문점 메커니즘 : S기 전이 촉진 (예 : 혈소판의 PDGF)

1st. 생장인자(growth factor) → Ras

② 2nd. 신호전달

2nd - 1st. Ras : GDP → GTP

2nd - 2nd. GTP → Raf

2nd - 3rd. Raf → MEK

2nd - 4th. MEK → MAP kinase

2nd - 5th. MAP kinase가 핵 안으로 이동

3rd. 사이클린 D, 사이클린 E 합성

3rd - 1st. MAP kinase → myc

3rd - 2nd. myc → 사이클린 D, 사이클린 E 유전자 전사

⑷ G1 검문점 메커니즘 : S기 전이 억제, p53이 주로 관여

(참고) G1기는 모든 세포주기의 시작이기 때문에 억제 메커니즘이 다수 존재

② 1st. 자외선 → p53에서 mdm 단백질이 제거되어 p21이 됨

③ 2nd - 1st. p21CDK4-사이클린 D와 CDK2-사이클린 E를 억제하여 S기 전이 억제(예 : E2F 억제)

2nd - 2nd. 세포 손상이 심하면 p21은 Bax 활성화 → 시토크롬 C을 세포질로 방출 → Caspase → 세포예정사

○ 시토크롬 C(cytochrome C) : 미토콘드리아 전자전달계에 관여하고 진화적으로 보존. 막간공간에 위치. 내막에 부착

⑸ S 검문점 메커니즘 : G1 cdk는 Rb를 불활성화시켜서 S기가 일어나게 함

① 1st. CDK4-사이클린 D와 CDK2-사이클린 E가 전사인자인 E2F 농도 증가

2nd. Rb와 E2F 결합 → 사이클린-CDK 복합체 불활성화

○ Rb 단백질 : E2F 억제

3rd. 사이클린-CDK가 2ATP 사용 → Rb 인산화

④ 4th. Rb가 인산화되어 E2F와 탈결합

5th. E2F가 핵으로 이동 → 사이클린 A 생성 촉진

⑥ 6th. CDK2-사이클린 A 결합 → 전사인자로 작용하여 S기 완성 및 사이클린 B 유전자 전사

⑹ G2 검문점 메커니즘(효모)

1st. CDK1과 사이클린 B(M 사이클린)와 결합하여 불활성 사이클린-CDK 복합체 형성

② 2nd. 사이클린-CDK 복합체는 WEE1에 의해 인산화되어 억제됨

○ WEE1 : kinase의 일종

③ 3rd. CAK(CDK activating kinase)에 의해 인산화되어 활성화되나 WEE1에 의해 활성이 나타나지 못함

④ 4th. CDC25는 사이클린-CDK 복합체의 인산기를 제거하여 CAK에 의한 사이클린-CDK복합체 활성화가 나타남

CDC25 : phosphatase의 일종

5th. 활성화된 사이클린-CDK 복합체는 CDC25를 활성화하여 WEE1을 불활성화

⑺ 세포분열 억제제 (ref)]

① M기 특이적 억제제

○ antimicrotubule agent : epothilones, halichondrin B analogue, taxanes, vinca alkaloid

○ topoisomerase Ⅱ inhibitor : anthracemedione, anthracycline, epipodophyllotoxin

② S기 특이적 억제제

○ DNA antimetabolite : folate antagonist, purine analogue, pyrimidine analogue, hydroxyurea

○ 항엽산제 : methotrexate

○ topoisomerase Ⅱ inhibitor : anthracemedione, anthracycline, epipodophyllotoxin

③ 여러 세포분열 단계에 영향을 주는 억제제

○ antitumor antibiotics : bleomycin, dactinomycin, mitomycin

④ 세포분열 단계 자체와는 무관한 억제제

○ alkylating agent : alkyl sulfonate, ethylenimine, nitrogen mustard, nitrosurea, platinum analogue, triazene

 

 

5. 돌연변이 [목차]

 원인 1. 자연발생 돌연변이

 토토머화(tautomerization) : 이성체 형성에 의해 다른 염기와 결합 형성 

 탈아미노 과정

 뉴클레오티드 종류에 따른 구조

○ 아미노 염기 : 아미노기(-NH2)만 있는 염기, A, C

○ 케토 염기 : 케톤기(C=O)가 있는 염기, T, G, U, I

 사이토신(C)의 탈아미노화 : C 염기의 탈아미노화, 우라실(U)로 변화, 티민(T)으로 변화 결과 최종적으로 G≡C가 A=T가 됨

○ 아데닌(A)의 탈아미노화 : A 염기의 탈아미노화. 하이포크산틴(hypoxanthine)으로 변화. 이노신산(I, inosinic acid)으로 변화 결과 최종적으로 A=T가 G≡C가 됨

③ 탈퓨린화 : 퓨린과 탄소 골격은 비교적 결합력이 약함

④ 반복서열 (예 : CAG 반복서열과 헌팅턴 병)

 복제과정에서의 실수 : 대장균과 진핵생물의 DNA 복제과정 중 돌연변이율은 1회 / 1010 nucleotides로 비슷

○ (참고) 두 개체군 A와 B를 비교시 돌연변이의 발생 빈도가 높다 또는 낮다는 진술은 거의 틀림 

 원인 2. 유도 돌연변이

① DNA 변형물질 

○ 아질산 : 탈아미노 반응 유도

○ 아플라톡신(aflatoxin) : 곰팡이 독소 → G 염기 변형 → 간암

 알킬화제(알킬화 물질, alkylating agent) : CH3나 CH3CH2를 뉴클레오티드의 아미노 그룹이나 케토그룹에 공여하는 물질

EMS(ethyl methyl sulfonate) : 대표적인 알킬화물질

nitrogen mustard : bendamustine, cyclophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, melphalan

platinum analog : carboplatin, cisplatin, oxaliplatin 등

triazene : dacarbazine, procarbazine, temozolomide 등

해독제 : MGMT(O6-methylguanine-DNA methyltransferase) : EMS 등 알킬화물질에 대한 해독제

③ DNA 유사 물질

○ 2-AP(2-amino purine) : 티민 또는 사이토신과 염기쌍 형성

○ 5-BU(5-bromouracil) : 티민 유사체. 아데닌 또는 구아닌과 염기쌍 형성

○ BrdU(bromodeoxyuridine) : 티미딘 유사체. S기에 있는 세포를 레이블링 할 때 사용

○ hydroxylamine : 사이토신에 수산기 첨가. 수산기가 첨가된 사이토신은 아데닌과 결합

○ ENU(N-ethyl N-nitrosourea) : 무작위 점돌연변이 유발 물질

○ 5-FU(5-fluorouracil) : 우라실 유사체

○ 우라실의 5번 탄소에 H 대신 F가 치환돼 있음

○ DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)에 의해 5-FU는 DHFU(dihydrofluorouracil)로 전환됨

○ 약 80%의 administered 5-FU가 간에서 DPD에 의해 분해됨

 6-MP(6-mercaptopurine)

○ capecitabine (Xeloda®), cytarabine (Ara-C®), floxuridine, fludarabine,

gemcitabine (Gemzar®)

 first line drug of pancreatic cancer

 pyrimidine antimetabolite

○ hydroxycarbamide

○ pemetrexed (Alimta®), phototrexate

④ 항엽산제

 methotrexate

⑤ 삽입물질

○ 아크리딘 오렌지(acridine orange) : 편평한 고리분자. 염기쌍 사이로 삽입하여 틀이동 돌연변이를 일으킴

○ EtBr : 염기쌍 사이로 삽입하여 틀이동 돌연변이를 일으킴

○ benzopyrene : DNA 주홈의 염기쌍 사이에 삽입 → 폐암

○ MCA(methylcholanthrene) : 화학적 돌연변이원

⑥ 자외선 조사 : 피리미딘 이합체 형성 → 복제 시 결실 돌연변이 유발 → 피부암 발병

⑦ 방사선 : 방사선에 의해 생산된 자유라디칼이 염기나 당-인산 골격을 공격 

종류 1. 점 돌연변이(point mutation) : 유전자 돌연변이 

염기치환 돌연변이 

○ 정의 : 유전자의 염기 대체로 인한 돌연변이 

○ 표현형에 따른 분류 

 침묵 돌연변이 : 유전암호의 중복성으로 염기가 대체되어도 동일한 아미노산 암호로 표현형에 차이가 없음

미스센스 돌연변이(과오 돌연변이) : 대체 염기로 인해서 다른 아미노산 암호로 변경

넌센스 돌연변이(정지 돌연변이) : 암호가 종결코돈으로 변경되어 의미상실. 길이가 짧아짐

중립 돌연변이 : 유사 성질의 아미노산으로 변화

○ 전사 종결될 부위가 종결되지 않는 경우

종결코돈이 유의미한 아미노산으로 번역하여 길이가 길어질 수도 있음

○ DNA 비암호부위 점 돌연변이 : 인트론의 스플라이싱 효율을 떨어트림

○ 프로모터의 변이 : 전사가 안 됨 

염기치환 돌연변이의 구분

 염기전이(transition) 돌연변이 : 퓨린이 다른 퓨린, 피리미딘이 다른 피리미딘이 되는 돌연변이

○ 염기전환(transversion) 돌연변이 : 퓨린이 피리미딘, 피리미딘이 퓨린이 되는 돌연변이

○ 염기전이 돌연변이는 비교적 아미노산이 변할 확률이 작으며 동일 부위 돌연변이로 복귀 가능성이 높음

 

염기전이 돌연변이(ㄱ)와 염기전환 돌연변이(ㄴ)
출처 : 2016 MEET/DEET I

Figure. 5. 염기전이 돌연변이(㉠)와 염기전환 돌연변이()]

 

틀이동 돌연변이

 유전자의 염기 결실 또는 삽입으로 번역틀이 이동되는 돌연변이

복귀 돌연변이

 동일한 돌연변이원을 가하여 돌연변이 개체가 정상 자손을 생성하는 경우

○ 거의 대부분 치환 돌연변이만 가능 

종류 2. 염색체 돌연변이(chromosomal mutation) 

결실(deletion)

○ 결실고리(deletion loop) : 유전자 지도 작성시 이용

○ 근거리 유전자가 동시 결실이 잘 나타남

중복(duplication)

○ 보상고리(compensation loop)

역위(inversion)

○ 편동원체성 역위(무동원체성 역위, paracentric inversion) : 정상 역위 50 %, 무동원체성 25 %, 복동원체성 25 %

○ 협동원체성 역위(복동원체성 역위, pericentric inversion) : 정상 100 %

④ 전좌(translocation)

○ 상호전좌 : 두 염색체 간에 유전정보 교환. 십자형 전좌를 형성

홀리데이 모델(Holliday model)

: 8번 → 14번

○ 비상호전좌 : 한 염색체가 다른 염색체에 일방향적으로 유전정보 전달

예 1. 로버트슨 전좌(Robertsonian translocation) : 가족성 다운증후군을 야기

○ 1st. 14번 장완과 21번 장완 연결 : (14, 14), (21, 21) → (14, 14-21), (21, ×)

(참고) 14-21에서 동원체는 14번에서 유래하므로 14번처럼 행동함

○ 2nd. 14번 단완과 21번 단완 결실

○ 3rd. 생식세포 : (14, 21) || (14, ×) || (14-21, 21) || (14-21, ×)

○ 4th. 정상 생식세포 (14, 21)과 생식 결과

○ (14, 14), (21, 21) : 정상, 25%

○ (14, 14), (21, ×) : 유산, 25%

○ (14, 14-21), (21, 21) : 가족성 다운증후군, 일반적인 다운증후군과 달리 생식 가능

○ (14, 14-21), (21, x) : 대물림, 25%

 

로버트슨 전좌
출처 : 2018 변리사 1차 자연과학 27번

 

Figure. 6. 로버트슨 전좌]

14번과 21번의 비상동염색체 사이에 전좌가 발생

 

예 2. 만성골수 백혈병(CML, chronic myelogenous leukemia) : 상호전좌

○ abl 유전자 : 타이로신 인산화효소를 암호화

○ bcr 유전자 : 프로모터가 있어 활성이 큼

○ 필라델피아 염색체 : abl 유전자와 bcr 유전자가 같이 있는 재조합 염색체

 

만성골수 백혈병
출처 : 이미지 클릭

Figure. 7. 만성골수 백혈병]

 

종류 3. 염색체 비분리 

① 염색체 비분리(nondisjunction) : 상염색체 및 성염색체의 이수성을 야기

 

염색체 비분리 과정
출처 : 이미지 클릭

Figure. 8. 염색체 비분리 과정]

 

○ Ⅰ분열 비분리 : (n+1, n+1, n-1, n-1). 정상 생식세포가 없음. 생식세포 내 동일 유전자 중복 없음

○ Ⅱ분열 비분리 : (n+1, n-1, n, n). 정상 생식세포 50%. n+1 생식세포 내 동일 유전자 중복 있음

상염색체 이수성 : 한두 개의 염색체가 많거나 적음

0염색체성 : 상동염색체 한 쌍 상실, 자궁 착상 전 치사

1염색체성 : 염색체 1개 상실, 배아 치사

3염색체성 : 배아 또는 태아 치사

Patau syndrome (133염색체성)

Edward syndrome (183염색체성)

다운증후군(213염색체성, Down syndrome) : 1/750 출생, 특징적인 안면구조, 정신장애, 짧은 신장, 심장결함, 짧은 수명, 호흡기 질병의 취약성, 산모의 연령이 높을수록 빈번

○ Haplo Ⅳ : 초파리의 4번 염색체 결실

성염색체 이수성 : 한두 개의 염색체가 많거나 적음, 효과가 심각하지는 않으며 정상 수명

○ 이유 : Y 염색체는 정보량이 적고, X 염색체는 하나만 활성(나머지는 바소체 형성)이기 때문

XXX (3X 증후군) : 1/1000 출생, 정신장애 빈도가 높으며, 표현형은 정상, 준 정상

XYY (2Y 증후군) : 1/2000 출생, 키가 큰 경향, 표현형은 정상, 가벼운 정신 장애, 좀도둑

XXY, XXXY (클라인펠터 증후군) : 1/2000 출생, 남성, 장신, 성적 미성숙, 왜소 고환, 불임, 정신장애

XO (터너증후군) : 1/5000 출생, 99% 자연 유산, 왜소, 성적 불완전성숙

○ XYY, XYYY (야콥증후군)

배수성 : 염색체의 수가 n의 배수로 증가하는 돌연변이

○ 동질배수성(autopolyploidy) : 2n (식물) 개체가 4n 개체가 된 뒤 2n 동일종과 번식하여 3n 개체를 생성

○ 콜히친 : 방추사 중합 저해제, 튜불린 이량체에 결합하며 세포분열을 중기에서 멈추게 함

○ 품종개량을 목적으로 콜히친을 사용하여 동질배수성을 만드는 경우가 많음

(참고) 택솔 : 방추사 탈중합 저해제, 항암제로 사용

○ 이질배수성(이질4배체, 복2배체, allopolyploidy) : 가까운 종들 사이의 번식에 의한 (식물) 개체

○ 진화의 메커니즘

○ 1st. AA 개체와 BB 개체 사이에서 AB 개체 생성

○ 2nd. AB 개체가 홀수 염색체라면 번식력이 없으므로 배수성을 통해 번식력 회복, 즉 AABB 생성

○ 3rd. AABB 개체와 AABB 개체 사이에서 번식이 가능한 AABB 개체 생성

1. 씨 없는 수박(3n)

예 2. 3배수체(3n)은 총 임신의 1 ~ 3% 대부분 출산 불가, 생존 불가 

종류 4. 온도 민감성 돌연변이

① 허용온도

② 제한온도 

종류 5. 트랜스포존 및 레트로트랜스포존

 

 

6. [목차]

⑴ 정의

 종양(tumor) : 조절되지 않는 세포분열로 만들어진 기능이 없는 세포 덩어리

② 양성 종양(benign tumor) : 종양 중 주위의 조직에 영향을 주지 않을 때 (≠ 암)

③ 악성 종양(malignant tumor) : 종양 중 주위 조직을 침범하는 경우 (암)

④ 전이 : 암세포가 빠져 나와 다른 곳에 새로운 종양을 만들 경우 (암)

⑤ 정상세포 → 잠재적 종양세포(신호 없어도 분열) → 양성 종양 → 악성 종양 → 전이

⑥ 종양학(oncology) : 암에 관한 학문

암세포의 특성

 정상세포

 신호에 의해서 분열하며, 필요한 시기까지 생존

 특수한 분화 기능 수행

 세포 간, 세포외기질 간 결합으로 정위치, 타 영역 이동 및 침범 불가

 암세포

 유전적 변이로 정상 조절기능 붕괴, 반사회적 행동(abnormal cell behavior)

 1단계. 무제한 분열 능력  양성종양(benign tumor)

○ 암세포는 정상세포에 비해 세포핵의 부피가 상당히 큼

 2단계. 타 세포 영역 침범(invasion)  전이(metastasis)

○ 림프관이나 혈관을 통해 다른 부위로 전이

○ 암세포가 2 ~ 3 mm가 돼도 전이될 수 있음

 3단계. 2차 종양 형성  악성종양(malignant tumor)

 4단계. 전이 암세포는 순환계나 림프계를 통하여 몸 전체로 이동

③ 암세포의 분포

○ 암세포의 4 ~ 5%는 줄기세포

○ 정상 면역 기능은 종양세포 1,000만 개까지 파괴

○ 임상적으로 암이 발견될 때 최소한 10억 개의 종양세포를 포함

암조직의 특성

① 암조직의 형성

○ 암조직이 5 mm로 자라는 데 5 ~ 10년이 소요

○ 발병 연령이 낮을수록 암 증식속도가 빠름

 특징 1. 암조직의 크기가 2 ㎣ 이상이 되면 혈관생성(angiogenesis)이 시작됨

 특징 2. 암조직은 활발히 당 분해를 하기 때문에 정상세포의 pH 7.4보다 더 산성을 띔 (pH 7.2 이하)

 특징 3. 암조직은 정상 조직보다 온도가 약간 높음 : 혈관이 불완전하여 열 방출이 잘 되지 못하기 때문

 특징 4. Warburg effect (aerobic glycolysis) : 암에서 산소 농도와 무관하게 해당과정과 젖산 생성이 증가하는 현상

 특징 5. 전이 : 암세포는 E/P-Cadherin의 발현이 줄어들어 세포 간 결합능력을 잃고 결과적으로 전이가 증가함

 특징 6. 고칼슘 혈증 : 혈중 칼슘 농도를 높임. 나트륨 채널을 닫히게 하여 무기력증을 유발

⑷ 암의 발생

암 위험인자 : 암 발생을 증가시키는 요인들로 모든 암의 약 80 ~ 90%는 생활습관 및 환경요인에 의해 발생

 흡연 : 담배는 여러 발암물질 함유, 자유 라디칼 발생을 증가시켜 DNA 손상 

 고지방, 저섬유 식습관

 운동 부족은 면역계가 건강하지 못하고, 비만으로 인한 암 발생 위험 증가

 음주 : 술과 담배는 곱셈의 법칙으로 위험을 증가

 노화 : 면역계가 악화, 돌연변이 누적

 빈번한 세포 분열

 난소 배란 후 손상 회복

 소화관 상피운동으로 생긴 마찰 손상 회복

 방사능 물질, 고압선 근처 : 백혈병 등의 발생 빈도 높임 

유전자군 1. 원종양 유전자(원발암 유전자, proto-oncogene)

세포주기를 조절하는 유전자로 성장인자, 수용체 단백질 유전자를 암호화하는 경우가 많음

우성 발현 : 상동 염색체 하나에 돌연변이가 나타나면 돌연변이 증상이 나타남

예 1. EGFR(epithermal growth factor receptor)

○ ErbB1 또는 HER-1이라고도 함

EGF와 수용체가 결합하면 구조의 변화를 일으켜 kinase domain이 활성화

○ SH2는 tyrosin의 sequence를 인식

○ 억제제

erlotinib

gefitinib (Iressa) : EGFR-TKI(EGFR-tyrosine kinase inhibitor)를 억제하는 항암제. FDA-approved

 cetuximab (Erbitux) : FDA-approved

IgG1 isotype 

○ binding site : Q384, Q408, H409, K443, K465, I467, S468, F352, D355, P387

○ immunogenic activity가 있음

 panitumumab (Vectibix) : FDA-approved 

IgG2 isotype

 binding site : P349, P362, D355, F412, I438

○ immunogenic activit가 없음 

○ lapatinib (Tyverb) : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제

afatinib : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제

○ sapitinib 

예 2. 난소암/유방암의 HER2(human epidermal growth factor receptor type2) : erbB-2라고도 함

○ 구조 : (세포 외) Ⅰ - Ⅱ - Ⅲ - Ⅳ - 세포막 통과 부분 - tyrosine-kinase domain (세포 내)

○ Ⅱ : dimerization domain

○ 기능

 HER2가 과발현되면 자가인산화로 인해 세포 과다 증식, aggressiveness, tumorigenesis 등이 유도됨

 ovarian cancer case의 15-40%에서 과발현됨

○ 메커니즘 : PI3-kinase signalling을 이용함

 억제제

○ pertuzumab : Ⅱ를 억제하여 수용체의 dimerization을 억제함. FDA 승인

○ trastuzumab, margetuximab : Ⅳ을 억제. ADCC와 관련. FDA 승인

○ trastuzumab emtansine (T-DM1), trastuzumab deruxtecan : trastuzumab에 항암제를 결합한 약제. FDA 승인

○ lapatinib (Tyverb) : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인

○ afatinib : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인

○ neratinib : tyrosine-kinase domain을 억제하여 downstream signalling을 직접 억제. FDA 승인

○ sapitinib

CI-1033

예 3. HER3 : erbB-3라고도 함

○ 억제제 : sapitinib

 예 4. IGF-1R

 구조

○ extracellular ligand-binding domain : 두 개의 α 소단위체가 존재함

○ transmembrane domain

○ cytoplasmic domain : 두 개의 β 소단위체가 존재함

○ 총 3개의 이황화결합이 있음 : α-α, α-β, α-β

○ β 소단위체는 티로신 인산화효소로 기능함

 IGF-1R은 IGF-1과 IGF-2를 리간드로 올 수 있음

 IGF-1R이 활성화되면 다음 세 신호전달 경로가 작동함

 STAT3

 PI3K → AKT (PTE가 억제함) → mTOR → S6K

 GRB2 → Ras / Raf → MEK → MAPK

 IGF-1R은 악성 종양을 유발시킴

○ 억제제 : AXL1717, linsitinib (현재 3상 진행중)

예 5. IR (insulin receptor)

 예 6. Ras (rat sarooma)

○ 타이로신 인산화효소에 의해 활성화되는 GPCR로 신호전달경로에 관여

 MAPK를 활성화하는 데 중요한 역할

○ 정상 기능 : 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존

 Ras는 다시 H-Ras, K-Ras, N-Ras 등으로 구분

○ GTPase activating protein 기능이 결실되거나 분해 저항성 단백질이 축적되면 Ras 과다 활성

○ 이로 인해 성장인자 비의존성 분열을 하게 되어 암세포로 변이하게 됨

○ 암의 성장인자 비의존성 분열의 대부분은 Ras 때문

 예 7. myc

종류 1. c-myc (MYC)

○ 바이러스에 있는 v-myc과 유사하기 때문에 가장 먼저 발견된 myc

○ 일반적으로 종양에서 c-myc 발현율이 높음

○ 8번 염색체에 있으며 모든 유전자의 15%의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있음

 c-myc 유전자가 항체 유전자를 암호화하는 14번 염색체에 재조합 → 발현율 ↑ → Burkitt's lymphoma 발생

종류 2. l-myc (MYCL) 

종류 3. n-myc (MYCN)

 예 8. abl-bcr 

 예 9. c-erbB, c-mx, c-kit, RARa, Eb, 사이클린, CDK 2, 4

 예 10. src

 예 11. β-catenin

 예 12. BRAF

○ 600번째 아미노산이 발린(V)에서 글루탐산(E)이 되면서 종양 유전자가 됨

○ 종양 유전자가 되면 지속적으로 kinase를 활성화시킴

○ 종양별 B-RAF 돌연변이의 빈도 : melanoma (60%), colon (15%), ovarian (30%), thyroid (30%)

○ 억제제 : dabrafenib, vemurafenib (Zelboraf), PLX4720

예 13. MDM2, MITF, PPM1D, KAT7

예 14. YAP (Yes associated protein)

유전자군 2. 종양 유전자(oncogene) : 원종양 유전자의 돌연변이로 DNA의 변화

 돌연변이로 종양 유전자가 되면 성장인자가 없는데도 세포분열이 과다 촉진

 방식 1. DNA 염기 돌연변이로 암호화 단백질의 구조 또는 기능 변화에 의해 고활성

 방식 2. 유전자의 재배치에 의한 과발현 (예 : 프로모터 바로 앞에 유전자가 위치하게 된 경우)

 방식 3. 유전자의 반복수 증가에 의한 과발현

 예 1. 원발암유전자에 돌연변이가 발생한 경우

 예 2. 바이러스가 종양 유전자처럼 행동하는 경우

 

바이러스 타입 바이러스 계열 관련 암 질환
HTLV-I
(human T-cell leukemia/lymphoma virus)
retrovirus (RNA virus) T-cell leukemia/lymphoma
hepatitis B hepadnavirus (hepatotropic DNA virus) hepatocellular carcinoma
hepatitis C hepadnavirus hepatocellular carcinoma
Epstein-Barr herpesvirus (DNA virus) nasopharyngeal carcinoma
Burkitt lymphoma
immunoblastic lymphoma
Hodgkin disease
HHV-8 (KSHV)
(human herpesvirus-8)
(Kaposi sarcoma herpesvirus)
herpesvirus Kaposi sarcoma
body cavity ly,phoma
HPV serotypes 16, 18, 33, 39 papillomavirus (DNA virus) cervical carcinoma
anal carcinoma
HPV serotypes 5, 8, 17 papillomavirus skin cancer

 

Table. 3. 바이러스가 종양 유전자처럼 행동하는 경우

 

유전자군 3. 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)

 세포주기 검문점에서 세포분열을 정지시키거나 손상된 DNA를 수선하는 단백질 유전자

 열성 발현 : 상동 염색체 모두에 돌연변이 되어야 돌연변이 증상이 나타남

 예 1. BRCA2 유전자

○ 13번 염색체상에 위치, DNA 손상 회복에 관련된 단백질을 암호

 BRCA 1/2 돌연변이는 유방암이 걸릴 위험성이 높은지 낮은지 가늠할 수 있음 : 안젤리나 졸리와 관련

○ BRCA 1/2 돌연변이는 ionizing radiation이 잘 들을지 안 들을지 여부 판단에 활용 가능

 BRCA 1/2 돌연변이는 PARP (poly(ADP-ribose) polymerase) 억제제가 잘 들을지 여부 판단에 활용 가능

○ PARP는 SSB(single strand break)를 수선하는 효소 

 BRCA는 homologous recombination을 통해 repair 하는 효소

 PARP inhibitor + BRCA mutant인 경우에만 bypass가 불가능하여 cancer cell이 비로소 사멸될 수 있음

○ BRCA 1/2 돌연변이는 유방암 전이 예후 판단에 활용 가능

 예 2. p53 유전자 : 세포주기 전체에 작용

 기능 1. p21 전사 증가 : cell cycle arrest를 야기함

 기능 2. 세포분열을 억제하는 특정 miRNA 발현과 관련

 기능 3. DNA 복구에 직접적으로 관여하는 유전자 발현 활성화

 기능 4. DNA 손상시 사이클린-CDK 복합체 억제

 기능 5. 세포자살 유도 가능 : BH3-only protein을 암호화하는 유전자 발현 증가

○ 구조 : 393개의 아미노산으로 구성됨

○ (참고) p53의 어느 부위에 이상이 생길 때 암 억제 기능을 잃는지의 실마리를 제공함

 p53 돌연변이의 약 86%가 120 ~290번째 아미노산 부위에서 발생

○ 종양세포의 약 50%에서 위와 같은 돌연변이가 발생

○ (참고) 1989년 4월 Science에서 발암유전자로 알려졌던 p53이 종양억제 유전자라는 것을 증명

○ (참고) 그 후 약 20년간 이와 관련된 5만 편 이상의 연구논문이 발표됨

 예 3. pRb1 : G1기에 작용, E2F 억제

 예 4. bcl2 : Bax 억제

○ bcl2, bcl-xl은 모두 세포예정사를 억제하며 고형암 및 혈액암에서 과발현

○ ABT263 : bcl2, bcl-xl 억제

navitoclax : bcl2, bcl-xl, bcl-w inhibitor 

 예 5. APC 

 예 6. Rb : Rb 단백질은 G1 검문점을 통해 세포주기가 진행하지 못하게 하는 물질

 예 7. DCC

 예 8. p16 유전자

예 9. VHL(von Hippel-Lindau tumor suppressor) : 프로탁 기술에서 널리 이용됨

예 10. ATM 

유전자군 4. 암세포의 불멸화 메커니즘

○ 암세포에는 텔로머레이스 존재

 염색체 끝부분에 있는 텔로미어 DNA를 보호해 일반 세포의 분열횟수(50)를 넘게 계속 분열

전자군 5. 유전성 암 증후군 : 암 증후군과 연관된 돌연변이 유전자를 차례로 나타내면 다음과 같음

 familial retinoblastoma : RB1

○ Li-Fraumeni : TP53 (p53 단백질)

○ familial adenomatous polyposis : APC

○ hereditary nonpolyposis colorectal cancer : MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2

○ Wilms' tumor : WT1

○ breast and ovarian cancer : BRCA1, BRCA2

○ von Hippel-Lindau : VHL

○ Cowden : PTEN

○ diffuse gastric cancer & ILC : CDH1

○ Peutz-Jeghers syndrome : STK11

유전자군 6. 기타 암에서 과발현되는 유전자

○ 트랜스페린 

다중 충돌 모델 : 암 발생은 여러 돌연변이를 필요로 함

세포분열이 잦은 상피조직에서 빈발하는 이유

○ 원종양 유전자와 종양억제 유전자

 정상세포에 원종양 유전자가 돌연변이 시 양성종양 ()

양성종양에 종양억제 유전자가 모계, 부계 모두 돌연변이 악성종양 (= )

양성 종양이 암으로 진행되기 위해 축적돼야 하는 돌연변이

혈관신생 : 종양은 자신에게 혈액을 공급하게 함

접촉저지 및 부착의존성(anchorage dependence) 상실 : 세포들이 층층 쌓이고 암세포가 다른 위치로 이동 가능

밀도 의존성 생장 억제(density-dependent inhibition)의 상실

불멸화 : 텔로머라아제 활성화로 세포분열 횟수를 제한받지 않음

 돌연변이는 유전되며, 대부분 돌연변이는 그 사람의 생애 기간 동안 생성

한 세포에 최소 5~6회 독립적인 돌연변이가 필요 

○ 일반적으로 약 10~20년 소요

○ whole genome sequencing 연구 결과 한 암에 몇 천 ~ 몇 만의 mutation이 있음

그 mutation들 중 5개 정도만 driver mutation이고 나머지는 passenger mutation임

○ passenger mutation들은 개수가 훨씬 많고 driver mutation 하에서만 발현이 나타남 

예시 : 대장암·직장암은 가장 많은 암 중 하나

APC 종양 억제 유전자 결손 : 과도한 상피세포 증식(극성, 접촉저지 상실)으로 폴립 형성(용종

○ 대장암은 가계성 선종 폴립성(APC)이라는 유전자 상의 돌연변이가 흔히 발견

APC 유전자 돌연변이는 열성으로 작용

Ras 종양 유전자 : 신호 없이 세포증식, 작은 양성 종양 생성(class 선종, adenoma)

○ 암의 성장인자 비의존성 분열은 대부분 Ras 때문

종양 억제 유전자 DCC(deleted in colon cancer)

종양 억제 유전자 p53 결실 : DNA 손상관련 G1/S 확인지점 실패, 빠르게 돌연변이 누 적, 악성종양 생성

○ 35%의 암 환자에서 p53 돌연변이가 관찰

항전이 유전자의 결실

혈관신생, 침윤, 전이가 일어남

○ 혈관신생(angiogenesis) : 혈관, 림프관이 암 덩어리쪽으로 자람

○ 침윤 : 혈관이나 다른 장기로 암세포가 침투해 들어감

○ 전이 : 다른 장기로 암세포가 옮겨감

 순서는 중요하지 않으며 조건만 맞으면 암 생성 

⑸ 암의 종류 : 발생하는 조직에 따른 구분

 암종(carcinoma) : 상피조직. 발생 빈도가 높고 증식과 침윤이 빠르며 고령에 빈발

 선암종(adenocarcinoma) : 샘상피조직, 분비샘 등

③ 편평세포암종(squamous cell carcinoma) : 표피세포 등. docetaxel을 처방

④ 대세포암종(large cell carcinoma) : pemetrexed를 처방

 육종(sarcoma) : 근육 및 결합조직. 발생 빈도는 낮지만 외부 인자에 크게 영향 받지 않으며, 어린 연령에 빈발

 골육종(osteogenic sarcoma) : 소아 골조직 파괴. 온몸 전이

 골수종(myeloma) : 골수의 조혈 작용 방해, 악성 종양

 연골육종(chondrosarcoma) : 연골 종양

 근육육종

 지방육종(liposarcoma)

⑥ 혈액암(hematological cancer)

 백혈병(leukemia) : 미성숙 백혈구가 자가면역질환 반응을 일으켜 정상조직을 파괴. 정상 혈구의 수는 극히 적어지게 되어 면역기능은 물론 산소 운반이나 영양 공급 같은 기본적인 혈액의 기능을 수행할 수 없음

○ 림프종(lymphoma) : Hodgkin's lymphoma, Brukitt's lymphoma가 대표적

⑦ 기타

○ 고형암(solid tumor)

 교모세포종(glioblastoma) : 뇌의 교세포에서 발생하는 종양 중 발생빈도가 높고 악성도가 가장 높은 종양 

○ 테라토마(teratoma) : 내배엽, 중배엽, 외배엽 조직이 모두 관찰되는 암 

 진단 방법

CA125(cancer antigen 125) (암종 특이단백질)

아미노산 서열은 22,000aa이고, 뮤신 16 or MUC 16으로도 알려져 있음

단항체, OC-125(난소암 항체)가 인식하는 종양항원(CA125)으로 상피성 암의 세포막 당단백질

혈청의 CA 125의 정상치 : 35U/ml 미만

난소암의 치료 효과, 재발 조기 발견에 유일한 종양 표식자

예후 결정 및 난소암의 크기, 병기 및 생존율과 연관이 있음

CA125는 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 유방암, 대장암, 위장관암에도 증가할 수 있어 선별검사 가치는 낮음

② CA15-3 

○ 혈중 MUC1의 함량을 재서 암 재발율을 예측 : FDA에 승인받은 방법

○ MUC1은 MUC1-N (N말단 방향), MUC1-C (C말단 방향)로 구성되며 MUC1-N은 혈중으로 release되는 form

○ 세포막 상에서 MUC1의 발현은 방향성이 있으나 암세포에서는 방향성이 사라짐

○ MUC1-N은 hyperglycosylation 돼 있으나 암세포에서 glycosylation이 약해진다고 함

PSA(prostate-specific antigen)

조직 검사 : 세포나 조직을 수술적으로 채취

주사생검 : 주사바늘로 채취

복강경 : 조명장치, 카메라, 작은 칼 수술도구

⑤ X-선 진단

일반 종양 : 108 세포

촉진 종양(10 mm) : 109 세포

사망 종양(10 cm) : 1012 세포

종양변이정도(TMB, tumor mutation burden)

○ 예후 예측

○ 전이 예측

○ 면역 관문 억제제 효능의 바이오마커로 사용할 수 있음

⑦ ICB(immune checkpoint blockade) : PD-1, PD-L1, CTLA4 등

⑧ 림프구 마커 : 자연살상세포, B 세포, T 세포 등의 마커

신생항원

○ 개념

신생항원(neoantigen) : 종양 DNA에서 특정 돌연변이가 발생할 때 암세포에 형성되는 완전히 새로운 단백질

종양 관련 항원(tumor-associated antigen, TAA) : 정상세포에도 일부 발현

생식 세포 발현 종양 항원(cancer-germline antigen, CGA) : 정상세포에도 일부 발현

○ 신생항원은 종양 특이적 항원(tumor-specific antigen, TSA)라고도 함

○ 신생항원은 공유 신생항원(shared neoantigen)과 개인 특이적 신생항원(personalized neoantigen)으로 구분

○ 연혁

○ 최초의 신생항원은 1988년 De Plaen 연구팀의 마우스 종양모델 cDNA 라이브러리 스크리닝을 통해 밝혀짐

○ 신생항원백신을 이용한 인간대상 임상시험은 2015년 최초로 이루어짐

○ 특성

○ 정상 조직에서는 발현하지 않으므로 오프타겟 효과를 야기하지 않음

○ 주로 비동의 돌연변이(non-synonymous mutation)에 의해 발생

○ 1개의 아미노산 변화라도 T 세포에 의해 인식될 수 있음

○ 신생항원은 면역원성이 있음 : 단, 면역원성까지 있어야 신생항원으로 보는 경우가 많음 

○ 예시

○ KRAS G12D

○ BRAF V600E 

○ EGFRvIII

○ CD19

○ NY-ESO-1

○ MUC1

치료 방법

① 개요

치료가 쉬운 암 : 갑상선암, 유방암, 전립선암

치료가 힘든 암 : 췌장암, 폐암, 간암, 뇌암

방법 1. 수술 : 국부적인 종양은 수술에 의해 제거될 수 있음

방법 2. 화학치료 : 분열하는 세포를 죽이는 화학약품, 즉 항암제를 사용

칵테일 요법 : 다양한 세포분열 저해 화학 약품들을 섞어서 사용

저항성 세포 : 1/100. 촉진 종양 시 1000개 정도 저항성 세포

정상 분열하는 세포들(모든 세포, 골수, 위벽)을 죽이는 부작용 : 탈모, 구토, 설사 수반

○ TNBC(triple negative breast cancer cell) 

에스트로겐, 프로게스테론, 상피성장인자가 발현되지 않는 유방암 세포

○ 상피성장인자 중에서도 특히 ERBB2 (Her2/neu)

○ 미국에서 진단된 모든 유방암 사례의 10-20%를 차지

○ 3가지의 수용체가 발현되지 않아 호르몬 항암제(e.g., Tamoxifen), 수용체 치료법(e.g., Herceptin) 등의 효과 ↓

예 1. 췌장암 표준 치료법 : nab-paclitaxel + gemcitabine

방법 3. 방사선 치료 : 고 에너지 방사선을 사용

DNA를 손상시켜서 암세포 치사 (BRCA2, p53)

보통 가까이에 있는 암에 사용

전형적으로 종양을 수술로 제거한 후에 10-20회 방사선 치료

정상 세포 정상 세포분열(by p53, DNA 회복) 또는 세포자살(apotosis)

종양세포  돌연변이 증가에 의한 세포 사망 or 악성종양 심화

 예 1. 전립선암 표준 치료법 : PSMA-targeting radionuclide

⑤ 각 암종별 표준 치료법

갑상선암 : 수술 또는 I-131이 주된 치료법

피부암 : 보통 cryo-surgery를 통해 치료

○ 혈액암 : 혈액암 항원 중 가장 많이 타겟팅되는 것은 CD19 

○ 고형암 : 현재까지 알려진 치료법이 없음. 고형암 항원 중 가장 많이 타겟팅되는 것은 TAA(tumor-associated antigen)

○ 교모세포종 : 정상조직과의 경계가 모호해 치료가 어려움. 현재까지 알려진 치료법이 없음

○ 림프종 : chemotherapy로 치료되는 편

암의 통계 : 2015년 전 세계적으로 880만 명이 암으로 사망

 

입력: 2015.06.27 18:10

수정: 2022.04.26 20:58