【화학】 23강. 나노화학

23강. 나노화학(nanochemistry)

 

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1. 개요 [본문]

2. 특성 실험 [본문]

3. 종류 [본문]

4. 타겟팅 약제 [본문]

5. 나노입자 코팅 [본문]

6. 나노입자 방사선 동위원소 표지 [본문]

7. FDA 승인 나노약제 [본문]

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a. 산화철 나노입자와 응용

b. 전기방사법 

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1. 개요 [목차]

⑴ 정의 : 크기가 100 nm 이하인 입자

⑵ 대식세포에 의해 포획되지 않으려면 전체적인 나노입자의 크기가 100 nm 이하여야 함

⑶ 양자성에 기인한 효과

① 예 1. Titanium oxide NP의 투명성

② 예 2. Antimony tin oxide 자외선 차단효

③ 예 3. 금 NP의 형광성

⑷ 제법 

① 전기방사법

② co-precipitation method 

③ hydrothermal method 

 

 

2. 특성 실험 [목차]

⑴ 면역계 상호작용 실험

① haemolysis : RBC에 얼만큼의 독성이 있는지 확인

② platelet aggregation : blood coagulation cascade를 방해하는지 확인

③ conagulation time : coagulation factor의 기능을 변화시키는지 확인

④ complement activation : 보체계를 활성화시키는지 확인

⑤ CFU-GM : myelosupression을 일으키는지 확인

⑥ leukocyte proliferation : 백혈구의 증식을 억제하는지 확인

⑦ uptake by macrophages : 식세포작용으로 나노입자가 uptake되는지 확인

⑧ cytokine induction : 사이토카인 생성을 촉진하거나 면역원성으로 작용하는지 확인

⑨ nictric oxide production : oxidative stress를 확인하여 endotoxin contamination을 간접적으로 측정

⑩ cytotoxicity of natural killer cells : NK 세포를 억제하는지 확인

⑪ endotoxin contamination : pyrogen contamination test

⑫ microbial contamination : sterility test

⑬ viral/mycoplasma contamination : sterility test

⑵ 보충 1. size 

 

출처 : 이미지 클릭

Figure. 1. 크기에 따른 in vivo distribution^]

 

⑶ 보충 2. zetapotential

 

출처 : 이미지 클릭

Figure. 2. hydrophobicity of head group of PEG and TNF-alpha gene expression

 

⑷ 보충 3. 단백질 코로나(protein corona) : 혈류를 순환하는 나노입자 주변에 엉겨붙은 혈장 단백질군

 

 

3. 종류 [목차]

⑴ 리포좀 : 가장 많이 사용하는 나노입자 중 하나

⑵ 지질나노입자(LNP) : 코로나19 백신으로 많이 사용

⑶ 폴리머

⑷ 폴리머 미셸(polymer micelle)

⑸ 덴드리머(dendrimer)

① 덴드리머 내부나 가지에 약물을 탑재할 수 있음 (ref1, ref2) 

⑹ 금 나노입자

① 장점 1. 비활성. 독성 적음. 합성이 쉬움

② 장점 2. 싸이올 결합 메커니즘이 잘 알려져 있어 약물 등의 화학적 부착이 용이함

③ 장점 3. 적외선에 감지되므로 적외선 영상에 응용될 수 있음

④ 장점 4. 외부 AC 자기장으로 열을 발생시킬 수 있음

⑺ 자성나노입자 : 산화철 나노입자, 실리카철 나노입자 등이 대표적

⑻ 세라믹 나노입자

① 정의 : 실리카, 알루미나, 이산화티타늄(titanium dioxide) 등으로 만든 다공성 구조

② 장점 : 생체적합성, 합성 용이성, 표면 개질 용이성

⑼ 탄소나노구조

① 탄소나노튜브 : 약물 탑재 가능

② 퓰러린 : 약물 탑재 가능

③ 독성이 알려져 있어 한계가 큼

⑽ 나노젤

⑾ DNA 나노스피어(nanosphere)

⑿ 다공성 나노입자

⒀ virus-like particle

⒁ UCNP(up-conversion nanoparticle)

⒂ QD²(quantum-dot square)

⒃ 항체(antibody)

 

 

4. 타겟팅 약제(targeting agent) [목차]

⑴ 항체(antibody)

① 개요

○ immunoglobulin(Ig)라고도 함

○ 항원(antigen)을 인식

② 구조 : Y자

③ 특성

○ 장점 : 특이성, 다양성, 친화성. 타겟이 잘 알려짐

○ 단점 : 면역원성, 고비용, 소량

⑵ 애피바디(affibody)

① 개요 : 황색포도구균의 단백질 A(SPA) 중 IgG 결합 영역인 58개의 아미노산을 지칭

② 구조 : 3개의 알파나선으로 구성된 Z-domain

○ 이 중 두 개의 알파나선에만 IgG 결합면을 가지고 있음

○ 한 IgG 결합면은 6개의 아미노산으로 구성되고 다른 IgG 결합면은 7개의 아미노산으로 구성 (총 13개)

○ 13개의 아미노산을 랜덤하게 치환하면서 여러 가지 결합 특성을 갖는 애피바디를 만들 수 있음

③ 특성

○ 장점 : 소형, clearance ↑, 저비용

○ 단점 : 2' staining에서 Fc fragment가 부족하기 때문에 detection ability가 떨어짐 (추후 업데이트)

⑶ 펩타이드(peptide)

① 개요 : 펩타이드를 타겟팅 약제로 사용하는 경우 50개 미만의 아미노산으로 구성

② 특성

○ 장점 : 소형, 다양성, 낮은 면역원성, 저비용

○ 단점 : 낮은 친화성, 짧은 수명

⑷ 압타머(aptamer)

① 구조 : 독특한 3차원 형태를 가짐

○ stem, loop, bulge, hairpin, pseudoknot, triplex, quadruplex

② 특성

○ 장점 : 소형, 다향성, 낮은 면역원성, 높은 친화성

○ 단점 : 고비용, 소량

 

 

5. 나노입자 코팅 [목차]

⑴ 필요성

① 나노입자가 소수성일수록 옵소닌의 흡착량이 많아짐

② 옵소닌의 흡착량이 많아지면 RES(reticuloendothelial system)에 의해 걸러내어 짐

③ 나노입자의 표면을 생체적합성이 좋은 친수성 물질로 코팅해야 함

⑵ 방법 1. 덱스트란(dextran) : Feridex, Resovist, Sinerem, Feraheme 등

① MRI 조영제에서도 덱스트란이 코팅물질로 사용되고 있음

⑶ 방법 2. PEG(poly-ethylene glycol) : Clariscan 등

⑷ 방법 3. 실리콘 : GastroMARK 등

⑸ 코팅물질의 코팅 상태 확인

① 확인 방법 1. FTIR(Fourier transform infra-red)로 확인할 수 있음

○ 나노입자와 코팅물질의 결합과 관련된 특정한 흡수띠(absorption band)를 관찰할 수 있음

② 확인 방법 2. NMR(nuclear magnetic resonance)

○ 유기 용매에 녹아져 있는 경우에 한함

 

 

6. 나노입자 방사선 동위원소 표지 [목차]

⑴ 개요 (참고 : J Nucl Med 2018; 59: 382-389.)

① 장점 : 쉽고 재현 가능

② 마지막 단계에 하는 게 좋음 : 반감기 이슈가 있기 때문

③ 라벨링하고자 하는 물질의 특성이 변하면 안 됨

○ 나노입자는 이 점에서 유리함

○ small molecule inhibitor는 이 점에서 불리함

⑵ 종류 1. extrinsic radiolabeling method

① 개요

○ 단점 1. pharmacokinetics나 toxcity profile이 변할 수 있음

○ 단점 2. radiolabeling이 떨어져 나올 수 있음

② 1-1. 나노입자 표면의 변형

○ 킬레이터의 종류

○ DOTA

○ NOTA

○ DTPA : 다른 방사성 동위원소보다 Tc^99m를 표지함

○ DFO

○ HYNIC + tricine

○ NODAGA

○ BAT

○ TETA

○ CB-TE2A

○ NTA

○ chelator가 떨어져 나오는지, 즉 chelator challenging을 확인하는 게 중요함

○ 예 1. ¹⁸F-SFB prosthetic group : 2번의 binding reaction이 있어 불리함

○ 예 2. silica anchor

○ 예 3. ¹⁸F-FDG-thiol

○ 예 4. ¹⁸F-Si bond formation

○ 예 5. bisphosphonate anchor

○ 예 6. micelle encapsulation method

③ 1-2. 나노입자 코팅의 변형

○ -COOH + -NH2 : DCC, EDC, HATU 또는 HOBT를 촉매로 함

○ -NHS + -NH2

○ TFP + -NH2

○ -NCS + -NH2

○ -NHS + -SH

○ azide + alkyne

○ tetrazine + transcyclooctent : Diels-Alder 반응을 이용함

④ 1-3. 킬레이터의 π-π stacking

○ 예 1. graphene oxide와 HPPH의 결합

⑶ 종류 2. intrinsic radiolabeling method

① 2-1. radiochemical doping

② 2-2. physisorption : 정전기적 인력이나 반데르발스 인력을 이용. 실제 실시예는 없음

③ 2-3. direct chemisorption

○ 예 1. mesoporous silica + ⁸⁹Zr⁴⁺

○ 예 2. heat-induced radiolabeling

④ 2-4. isotope exchange

○ 예 1. ¹⁹F / ¹⁸F exchange

⑤ 2-5. cation exchange

○ 예 1. M²⁺ cation exchange를 통한 CdSe / ZnS quantum dot

⑥ 2-6. particle beam 또는 reactor activation

○ 예 1. Holmium iron garnet nanoparticle

⑦ 2-7. cavity encapsulation

○ 소프트한 나노입자 중 속이 비어 있는 경우

○ 예 1. carbon nanotube

○ 예 2. intraliposomal radiolabeling

○ ionophore-chelator binding

○ unassisted loading

○ ionophore-drug binding

○ remote loading

 

 

7. FDA 승인 나노약제 [목차]

⑴ 개요

① FDA 승인 약제는 2019년 기준 350개

② 가장 많은 비율이 liposome

③ 두 번째로 많은 종류가 nanocrystal

④ 1/3이 cancer drug

⑵ Brentuximab vedotin

① class : ADC

② drug : monomethyl auristan E

③ diameter : ~ 10 nm

④ drug / carrier ratio : ≤ 8

⑤ key design feature

○ valine-citrulline linker cleaved by cathepsin in endosomes

⑥ problem addresed

○ MMAE(monomethyl auristan E) is too toxic to be used alone

⑶ Transtuzumab emtansine

① class : ADC

② drug : mertansine

③ diameter : ~ 10 nm

④ drug / carrier ratio ≤ 8

⑤ key design feature

○ non-cleavable linker

○ release of drug by proteolytic degradation of antiboty in endosomes

⑥ problem addressed

○ mertansine is too toxic to be used alone

⑷ Doxil

① class : liposome

② drug : doxorubicin

③ diameter : 100 nm

④ drug / carrier ratio : 10,000-15,000

⑤ targen : breast cancer, ovarian cancer

⑥ key design feature

○ lipid encapsulation for high drug / carrier ratio

○ polyethylene glycol coating to evade MPS

○ crystallization of drug in liposome minimizes escape during circulation

○ DOX interacts with DNA by intercalation and stopping the process of replication

⑦ problem addressed

○ drug toxicity and adverse cardian side effects

⑸ DaunoXome

① class : liposome

② drug : Daunorubicin

③ diameter : 50 nm

④ drug / carrier ratio : ~10,000

⑤ key design feature

○ no polyethylene glycol coating

○ targeted by MPS resulting in slow release into circulation

⑥ problem addressed

○ drug toxicity and adverse cardiac side effects

⑹ Marqibo

① class : liposome

② drug : Vincristine

③ diameter : 100 nm

④ drug / carrier ratio : ~10,000

⑤ key desing feature

○ no polyethylene glycol coating

○ targeted by MPS resulting in slow release into circulation

⑥ problem address

○ drug toxicity and adverse side effects

⑺ Abraxane

① class : protein carrier

② drug : Paclitaxel

③ diameter : 130 nm

④ drug / carrier ratio ＞ 10,000

⑤ target : breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer

⑥ key design feature

○ non-specific binding of paclitaxel to albumin

○ dissolved in Cremophor EL and ethanol

○ nanoparticle albumin-bound paclitaxel is an injectable formulation of paclitaxel

○ paclitaxel destroys cancer cells by preventing the normal breakdown of microtubules during cell division

⑦ problem addressed

○ overcomes very low solubility of paclitaxel

 

입력: 2020.02.10 00:44

수정: 2023.06.23 14:44