23강. 나노화학(nanochemistry)
추천글 : 【화학】 화학 목차
1. 개요 [본문]
2. 특성 실험 [본문]
3. 종류 [본문]
4. 타겟팅 약제 [본문]
5. 나노입자 코팅 [본문]
6. 나노입자 방사선 동위원소 표지 [본문]
7. FDA 승인 나노약제 [본문]
1. 개요 [목차]
⑴ 정의 : 크기가 100 nm 이하인 입자
⑵ 대식세포에 의해 포획되지 않으려면 전체적인 나노입자의 크기가 100 nm 이하여야 함
⑶ 양자성에 기인한 효과
① 예 1. Titanium oxide NP의 투명성
② 예 2. Antimony tin oxide 자외선 차단효
③ 예 3. 금 NP의 형광성
⑷ 제법
① 전기방사법
② co-precipitation method
③ hydrothermal method
2. 특성 실험 [목차]
⑴ 면역계 상호작용 실험
① haemolysis : RBC에 얼만큼의 독성이 있는지 확인
② platelet aggregation : blood coagulation cascade를 방해하는지 확인
③ conagulation time : coagulation factor의 기능을 변화시키는지 확인
④ complement activation : 보체계를 활성화시키는지 확인
⑤ CFU-GM : myelosupression을 일으키는지 확인
⑥ leukocyte proliferation : 백혈구의 증식을 억제하는지 확인
⑦ uptake by macrophages : 식세포작용으로 나노입자가 uptake되는지 확인
⑧ cytokine induction : 사이토카인 생성을 촉진하거나 면역원성으로 작용하는지 확인
⑨ nictric oxide production : oxidative stress를 확인하여 endotoxin contamination을 간접적으로 측정
⑩ cytotoxicity of natural killer cells : NK 세포를 억제하는지 확인
⑪ endotoxin contamination : pyrogen contamination test
⑫ microbial contamination : sterility test
⑬ viral/mycoplasma contamination : sterility test
⑵ 보충 1. size
Figure. 1. 크기에 따른 in vivo distribution
⑶ 보충 2. zetapotential
Figure. 2. hydrophobicity of head group of PEG and TNF-alpha gene expression
⑷ 보충 3. 단백질 코로나(protein corona) : 혈류를 순환하는 나노입자 주변에 엉겨붙은 혈장 단백질군
3. 종류 [목차]
⑴ 리포좀 : 가장 많이 사용하는 나노입자 중 하나
⑵ 지질나노입자(LNP) : 코로나19 백신으로 많이 사용
⑶ 폴리머
⑷ 폴리머 미셸(polymer micelle)
⑸ 덴드리머(dendrimer)
① 덴드리머 내부나 가지에 약물을 탑재할 수 있음 (ref1, ref2)
⑹ 금 나노입자
① 장점 1. 비활성. 독성 적음. 합성이 쉬움
② 장점 2. 싸이올 결합 메커니즘이 잘 알려져 있어 약물 등의 화학적 부착이 용이함
③ 장점 3. 적외선에 감지되므로 적외선 영상에 응용될 수 있음
④ 장점 4. 외부 AC 자기장으로 열을 발생시킬 수 있음
⑺ 자성나노입자 : 산화철 나노입자, 실리카철 나노입자 등이 대표적
⑻ 세라믹 나노입자
① 정의 : 실리카, 알루미나, 이산화티타늄(titanium dioxide) 등으로 만든 다공성 구조
② 장점 : 생체적합성, 합성 용이성, 표면 개질 용이성
⑼ 탄소나노구조
① 탄소나노튜브 : 약물 탑재 가능
② 퓰러린 : 약물 탑재 가능
③ 독성이 알려져 있어 한계가 큼
⑽ 나노젤
⑾ DNA 나노스피어(nanosphere)
⑿ 다공성 나노입자
⒀ virus-like particle
⒁ UCNP(up-conversion nanoparticle)
⒂ QD2(quantum-dot square)
⒃ 항체(antibody)
4. 타겟팅 약제(targeting agent) [목차]
⑴ 항체(antibody)
① 개요
○ immunoglobulin(Ig)라고도 함
○ 항원(antigen)을 인식
② 구조 : Y자
③ 특성
○ 장점 : 특이성, 다양성, 친화성. 타겟이 잘 알려짐
○ 단점 : 면역원성, 고비용, 소량
⑵ 애피바디(affibody)
① 개요 : 황색포도구균의 단백질 A(SPA) 중 IgG 결합 영역인 58개의 아미노산을 지칭
② 구조 : 3개의 알파나선으로 구성된 Z-domain
○ 이 중 두 개의 알파나선에만 IgG 결합면을 가지고 있음
○ 한 IgG 결합면은 6개의 아미노산으로 구성되고 다른 IgG 결합면은 7개의 아미노산으로 구성 (총 13개)
○ 13개의 아미노산을 랜덤하게 치환하면서 여러 가지 결합 특성을 갖는 애피바디를 만들 수 있음
③ 특성
○ 장점 : 소형, clearance ↑, 저비용
○ 단점 : 2' staining에서 Fc fragment가 부족하기 때문에 detection ability가 떨어짐 (추후 업데이트)
⑶ 펩타이드(peptide)
① 개요 : 펩타이드를 타겟팅 약제로 사용하는 경우 50개 미만의 아미노산으로 구성
② 특성
○ 장점 : 소형, 다양성, 낮은 면역원성, 저비용
○ 단점 : 낮은 친화성, 짧은 수명
⑷ 압타머(aptamer)
① 구조 : 독특한 3차원 형태를 가짐
○ stem, loop, bulge, hairpin, pseudoknot, triplex, quadruplex
② 특성
○ 장점 : 소형, 다향성, 낮은 면역원성, 높은 친화성
○ 단점 : 고비용, 소량
5. 나노입자 코팅 [목차]
⑴ 필요성
① 나노입자가 소수성일수록 옵소닌의 흡착량이 많아짐
② 옵소닌의 흡착량이 많아지면 RES(reticuloendothelial system)에 의해 걸러내어 짐
③ 나노입자의 표면을 생체적합성이 좋은 친수성 물질로 코팅해야 함
⑵ 방법 1. 덱스트란(dextran) : Feridex, Resovist, Sinerem, Feraheme 등
① MRI 조영제에서도 덱스트란이 코팅물질로 사용되고 있음
⑶ 방법 2. PEG(poly-ethylene glycol) : Clariscan 등
⑷ 방법 3. 실리콘 : GastroMARK 등
⑸ 코팅물질의 코팅 상태 확인
① 확인 방법 1. FTIR(Fourier transform infra-red)로 확인할 수 있음
○ 나노입자와 코팅물질의 결합과 관련된 특정한 흡수띠(absorption band)를 관찰할 수 있음
② 확인 방법 2. NMR(nuclear magnetic resonance)
○ 유기 용매에 녹아져 있는 경우에 한함
6. 나노입자 방사선 동위원소 표지 [목차]
⑴ 개요 (참고 : J Nucl Med 2018; 59: 382-389.)
① 장점 : 쉽고 재현 가능
② 마지막 단계에 하는 게 좋음 : 반감기 이슈가 있기 때문
③ 라벨링하고자 하는 물질의 특성이 변하면 안 됨
○ 나노입자는 이 점에서 유리함
○ small molecule inhibitor는 이 점에서 불리함
⑵ 종류 1. extrinsic radiolabeling method
① 개요
○ 단점 1. pharmacokinetics나 toxcity profile이 변할 수 있음
○ 단점 2. radiolabeling이 떨어져 나올 수 있음
② 1-1. 나노입자 표면의 변형
○ 킬레이터의 종류
○ DOTA
○ NOTA
○ DTPA : 다른 방사성 동위원소보다 Tc99m를 표지함
○ DFO
○ HYNIC + tricine
○ NODAGA
○ BAT
○ TETA
○ CB-TE2A
○ NTA
○ chelator가 떨어져 나오는지, 즉 chelator challenging을 확인하는 게 중요함
○ 예 1. 18F-SFB prosthetic group : 2번의 binding reaction이 있어 불리함
○ 예 2. silica anchor
○ 예 3. 18F-FDG-thiol
○ 예 4. 18F-Si bond formation
○ 예 5. bisphosphonate anchor
○ 예 6. micelle encapsulation method
③ 1-2. 나노입자 코팅의 변형
○ -COOH + -NH2 : DCC, EDC, HATU 또는 HOBT를 촉매로 함
○ -NHS + -NH2
○ TFP + -NH2
○ -NCS + -NH2
○ -NHS + -SH
○ azide + alkyne
○ tetrazine + transcyclooctent : Diels-Alder 반응을 이용함
④ 1-3. 킬레이터의 π-π stacking
○ 예 1. graphene oxide와 HPPH의 결합
⑶ 종류 2. intrinsic radiolabeling method
① 2-1. radiochemical doping
② 2-2. physisorption : 정전기적 인력이나 반데르발스 인력을 이용. 실제 실시예는 없음
③ 2-3. direct chemisorption
○ 예 1. mesoporous silica + 89Zr4+
○ 예 2. heat-induced radiolabeling
④ 2-4. isotope exchange
○ 예 1. 19F / 18F exchange
⑤ 2-5. cation exchange
○ 예 1. M2+ cation exchange를 통한 CdSe / ZnS quantum dot
⑥ 2-6. particle beam 또는 reactor activation
○ 예 1. Holmium iron garnet nanoparticle
⑦ 2-7. cavity encapsulation
○ 소프트한 나노입자 중 속이 비어 있는 경우
○ 예 1. carbon nanotube
○ 예 2. intraliposomal radiolabeling
○ ionophore-chelator binding
○ unassisted loading
○ ionophore-drug binding
○ remote loading
7. FDA 승인 나노약제 [목차]
⑴ 개요
① FDA 승인 약제는 2019년 기준 350개
② 가장 많은 비율이 liposome
③ 두 번째로 많은 종류가 nanocrystal
④ 1/3이 cancer drug
⑵ Brentuximab vedotin
① class : ADC
② drug : monomethyl auristan E
③ diameter : ~ 10 nm
④ drug / carrier ratio : ≤ 8
⑤ key design feature
○ valine-citrulline linker cleaved by cathepsin in endosomes
⑥ problem addresed
○ MMAE(monomethyl auristan E) is too toxic to be used alone
⑶ Transtuzumab emtansine
① class : ADC
② drug : mertansine
③ diameter : ~ 10 nm
④ drug / carrier ratio ≤ 8
⑤ key design feature
○ non-cleavable linker
○ release of drug by proteolytic degradation of antiboty in endosomes
⑥ problem addressed
○ mertansine is too toxic to be used alone
⑷ Doxil
① class : liposome
② drug : doxorubicin
③ diameter : 100 nm
④ drug / carrier ratio : 10,000-15,000
⑤ targen : breast cancer, ovarian cancer
⑥ key design feature
○ lipid encapsulation for high drug / carrier ratio
○ polyethylene glycol coating to evade MPS
○ crystallization of drug in liposome minimizes escape during circulation
○ DOX interacts with DNA by intercalation and stopping the process of replication
⑦ problem addressed
○ drug toxicity and adverse cardian side effects
⑸ DaunoXome
① class : liposome
② drug : Daunorubicin
③ diameter : 50 nm
④ drug / carrier ratio : ~10,000
⑤ key design feature
○ no polyethylene glycol coating
○ targeted by MPS resulting in slow release into circulation
⑥ problem addressed
○ drug toxicity and adverse cardiac side effects
⑹ Marqibo
① class : liposome
② drug : Vincristine
③ diameter : 100 nm
④ drug / carrier ratio : ~10,000
⑤ key desing feature
○ no polyethylene glycol coating
○ targeted by MPS resulting in slow release into circulation
⑥ problem address
○ drug toxicity and adverse side effects
⑺ Abraxane
① class : protein carrier
② drug : Paclitaxel
③ diameter : 130 nm
④ drug / carrier ratio > 10,000
⑤ target : breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer
⑥ key design feature
○ non-specific binding of paclitaxel to albumin
○ dissolved in Cremophor EL and ethanol
○ nanoparticle albumin-bound paclitaxel is an injectable formulation of paclitaxel
○ paclitaxel destroys cancer cells by preventing the normal breakdown of microtubules during cell division
⑦ problem addressed
○ overcomes very low solubility of paclitaxel
입력: 2020.02.10 00:44
수정: 2023.06.23 14:44
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