【MRI 이론】 15강. 조영제

15강. 조영제(contrast agent)^]

 

추천글 : 【MRI 이론】 MRI 이론 목차

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1. 개요 [본문]

2. T1 조영제 [본문]

3. T2 조영제 [본문]

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1. 개요 [목차]

⑴ 조영제의 종류

① CT 조영제 : 황산바륨과 아이오딘은 양성조영제로 X선을 흡수하여 X-ray 영상 대조를 높임

② MRI 조영제 : 조영제를 직접 측정할 수는 없고, 이들로 인한 relaxtion time의 변화를 측정

③ CT 조영제는 그 자체가 영상이 되므로 direct agent이고, MRI는 간접적으로 영상에 기여하므로 indirect agent임

④ MRI의 indirectness 덕분에 CT 조영제에 비해 필요한 dose가 적음

⑵ 조영제는 일반적으로 24시간 이내에 배설됨

① 단, 조영제마다 배설 시간은 상이함

⑶ 투약 형태

① 유형 1. intravenous agent : 대부분의 경우에 해당하므로 특별한 언급이 없으면 i.v. injection을 의미함

② 유형 2. oral agent

○ 복부나 골반 영상에 자주 사용됨 : 연동이나 호흡운동 등에 의한 artifact를 염두에 두어야 함

○ gastric process의 평가 : 구강을 통해 물을 공급하는 것으로 충분

○ colorectal process의 평가 : 조영제를 사용해야 함

○ 2-1. positive agent : 특정 조직의 T1 이나 T2 신호를 증가시킴

○ 녹차나 블루베리 주스에 있는 manganese

○ ferric ammonium citrate; Geritol; Beecham, Bristol, UK, and Tennessee, US

○ Lumenhance (manganese chloride; Bracco Diagnostic, Princeton, New Jersey, US)

○ Magnevist Enteral (gadolinium-DTPA; Baeyer HealthCare AG, Leverkusen, Germany)

○ OMR (ferric ammonium citrate; Oncomembrane, Seattle, Washington, US)

○ 2-2. negative agent : 특정 조직의 T1이나 T2 신호를 제거함

○ Ferumoxsil; Advanced Magnetics, Cambridge, Massachusetts, US

○ Perflubron (perfluorooctylbromide (PFOB); Oxygent; Alliance Pharamaceutical, San Diego, California, US)

○ barium sulfate, clay, air 등

 

 

2. T1 조영제(T1 contrast agent) [목차]

⑴ 개요

① 정의 : T1 시간을 감소시키는 조영제

○ 농도가 많아지면 T2 조영제처럼 T2 또는 T2* 시간과 그 세기를 감소시킬 수 있음

② T1 조영제를 흡수한 조직(정상조직)이 그렇지 않은 조직(암조직)보다 더 밝게 나와 영상대비가 좋아짐

③ 이로 인해 T1 조영제를 enhancing contrast agent, positive contrast agent라고도 함

⑵ 원리 1. 에너지 전달(energy transfer) : 조영제는 에너지를 운반하는 역할을 함

 

Figure. 1. 에너지 운반체로서의 조영제

 

① RF 펄스를 가하면 흥분한 수소 원자들은 조영제에게 에너지를 전달함

○ 이 에너지 전달은 금속 이온을 둘러싸는 가장 안쪽 부분인 coordination sphere에서 가장 활발함

○ 지방보다는 물이 접근성이 좋아 물의 조영제 효과가 두드러짐

② 흥분한 조영제는 에너지를 가지고 있다가 인근의 바닥상태의 수소 원자에게 에너지를 전달함

③ RF 펄스가 조영제 주변의 수소 원자에게만 에너지가 전달되는 효과를 줌

④ 에너지 교환 속도 : ~ 10⁶ /s

○ 빠른 에너지 교환 속도는 저농도의 조영제만으로도 충분한 영상 대비 효과를 얻을 수 있도록 함

⑶ 원리 2. 조영제의 선택적 흡수

① 간세포의 Kupffer 세포나 면역계의 대식세포는 조영제를 흡수함

② 암 조직은 위와 같은 세포가 없어저 조영제를 흡수하지 못함

⑷ 응용 1. 조영제의 농도에 따른 T1 relaxaion 신호

① 수식화 (ref)^]

 

 

○ IRSE(inversion recovery sequence) 기준

○ I_z : z축 방향의 magnetization의 절대값

○ R₁ : relaxation rate (단위 : s^-1)

○ r₁ : molar relaxivity (단위 : mM^-1 s^-1)

○ C : concentration (단위 : mM)

○ TI : inversion time (단위 : s)

○ TR : repetition time (단위 : s)

② α의 값이 5보다 작으면 T1 agent로 분류되고 5보다 크면 T2 agent로 분류됨 (ref)^]

⑸ 응용 2. inner-sphere effect : SBM(Solomon-Bloembergen-Morgan) theory로 정량화됨 

 

 

① r₁ : molar relaxivity

② r₁^IS : first-sphere relaxivity. magnetic metal center와 직접 붙는 물 분자에 의한 relaxivity

③ r₁^SS : second-sphere relaxivity. magnetic metal center와 간접적으로 붙는 물 분자에 의한 relaxivity

④ r₁^OS : outer-sphere relaxivity. 환경에 따른 상수

⑤ 일반적으로  r₁ ≒ r₁^SS라고 추정 (ref)^]

⑥ q^SS : second sphere의 hydration number

⑦ T_1M' : second sphere에 있는 물 분자의 T1 relaxation time

⑧ τ_M' : second sphere에 있는 물 분자의 residency time

⑨ r : surface metal center와 물 분자의 거리

⑩ r_c : correlation time

⑪ r_R : 조영제의 rotational correlation time

⑫ T_1e : 전기적인 과정에 의한 T1 relaxtion time. 일반적으로 큰 자기장 하에서 중요한 요소가 아님

⑬ ω_H : 양성자의 라모어 진동수 (rad/s)

⑭ μ₀ : Bohr magneton constant

⑮ γ_H : 양성자의 gyromagnetic ratio

⑯ g_e : electronic g-factor

⑰ S : 금속 화학종의 spin quantum number

⑹ 응용 3. inner-sphere effect 다른 식

 

 

① P_m : 중심 금속과 배위결합을 형성하는 물 분자의 몰 분율

② T_1m : dipole-dipole relaxation

③ q : 물의 배위수

④ r : magnetic ion과 양성자 간 거리 

⑤ τ_m : 양성자의 존속 시간

⑥ τ_c1, τ_c2 : correlation time

⑦ τ_r : molecular tumbling time

⑧ τ_is : electronic relaxation time  

⑺ 응용 4. outer-sphere effect (diffusion)

⑻ Gd 시리즈 : 농도를 높게 할 경우 T2 조영제로도 쓰일 수 있음

① 가돌리늄(Gd, Gadolinium)

○ 미량 금속 원소. 자기 모멘트가 큼. 독성이 있음

○ 독성을 줄이기 위해 킬레이트 복합체로 만듦

② GBCA(gadolinium-based constrast agent)

○ 정맥주사에 있어서 10-20 ml의 상대적으로 적은 dose가 사용됨

○ 이들 조영제는 주로 신장을 통해 배설됨

○ 반감기는 대략 90분, 완전히 제거되는 데 24시간 : 이 수치도 조영제마다 상이함

○ 친수성 리간드의 종류 : BOPTA(benzoxypropionic tetraacetate) 등

○ 소수성 리간드의 종류 : EOB-DTPA(ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetate) 등

○ 소수성 리간드를 배위결합 시킨 조영제는 간세포 섭취를 증가시키고 신장보다 담즙 배설을 유도함

○ Gd-BOPTA : 5%가 간담도를 통해 배설되고 95%가 신장을 통해 배설됨

○ Gd-EOB-DTPA : 50%가 간담도를 통해 배설되고 50%가 신장을 통해 배설됨

○ 이를 통해 간 이미징이 더 용이해짐

③ Gd 시리즈의 종류 : 최초의 조영제는 Gd-DTPA

 

Brand Name	Material	Type of Structure	Particle Size	r1, r2 (mM-1s-1)	log Ktherm	log Kcond (pH 7.4)	T1/2 (pH 1, 25 ℃)	Target cell	Company
DOTAREM®	Gadoterate meglumine	Macrocyclic ionic	Gd-chelated	.	25.6	19.3	338 h	.	.
GADAVIST®	Gadobutrol	Macrocyclic nonionic	Gd-chelated	.	21.8	14.7	43 h	.	.
PROHANCE®	Gadoteridol	Macrocyclic nonionic	Gd-chelated	.	23.8	17.1	3.9 h	.	.
MULTIHANCE®	Gadobenate dimeglumine	Linear ionic	Gd-chelated	.	22.6	18.4	< 5 s	.	.
MAGNEVIST®	Gadopentate dimeglumine (Gd-DTPA)	Linear ionic	Gd-chelated	4.3, 4.4 (1.5 T)	22.1	17.7	< 5 s	Neuro, whole body	Bayer Schering
OMNISCAN™	Gadodiamide (Gd-DTPA-BMA)	Linear nonionic	Gd-chelated	4.6, 6.9 (1.5 T)	16.9	14.9	< 5 s	Neuro, whole body	GE-Healthcare
OPTIMARK™	Gadoversetamide	Linear nonionic	Gd-chelated	.	16.6	15	< 5 s	.	.
Eovist	Gd-EOB-DTPA	.	Gd-chelated	6.9, 8.7 (1.5 T)	.	.	.	Liver, gall bladder	Bayer Schering

Table. 1. Gd 시리즈의 종류

 

○ 현재 임상적으로 사용되고 있는 사실상 모든 정맥 조영제는 T1 조영제이며, 가돌리늄 기반 조영제

④ GBCA의 안전성 문제

○ 유형 1. acute

○ 1시간 이내에 반응이 나타나는 경우

○ 0.1 ~ 0.2 mmol / kg의 GBCA를 주입 시 0.07 ~ 2.4% 정도 급성 부작용이 나타남

○ 이 빈도는 GBCA 투약 경험이 있는 환자가 그렇지 않은 환자보다 8배 정도 높음 : 두 번째 반응이 더 강함

○ 천식이나 알레르기가 있는 경우 그 빈도는 3.7%로 높아짐

○ 증상 정도 : mild (대부분), moderate, severe로 구분

○ 증상 유형 : allergy-like/hypersensitivity, chemotoxic로 구분

○ 유형 2. late

○ 1시간 ~ 1주 정도에 반응이 나타나는 경우

○ 보통 피부반응으로 나타남 : 반구진발진(maculopapular rash), 홍반(erythema), 소양감(pruritus)이 일반적

○ 유형 3. very late

○ 1주 이후에 반응이 나타나는 경우

○ 일반적으로 킬레이션 되지 않은 가돌리늄이 침적되어 생기는 경우가 많음

○ 그러한 가돌리늄은 인산염이나 hydroxyapatite 등의 음하전 염과 결합함

○ 3-1. NSF(nephrogenic systemic fibrosis)

○ NSF는 severe acute/chronic renal failure 및 가돌리늄 주입과 인과관계가 있음

○ stage 5 chronic renal failure 환자에서 NSF가 가장 많이 발견됨

○ Omniscan, Optimark, Magnevist에서 잦은 편 : 100만 처방 당 1번 미만 정도

○ 3-2. 뼈 침적

○ 가돌리늄은 칼슘과 유사하여 칼슘 대신 뼈에 침적될 수 있음

○ Omniscan이 Prohance보다 더 빈번하게 발생

○ 아직 충분한 연구가 이루어지지 않음

○ 3-3. basal ganglia 침적

○ 아직 충분한 연구가 이루어지지 않음

⑼ Mn 시리즈 : 농도를 높게 할 경우 T2 조영제로도 쓰일 수 있음

 

Brand Name	Material	Type of Structure	Particle Size	r1, r2 (mM-1s-1)	log Ktherm	log Kcond (pH 7.4)	T1/2 (pH 1, 25 ℃)	Target cell	Company
Teslascan	Mn-DPDP	.	Mn-chelated	2.3, 4.0 (1 T)	.	.	.	Liver	GE-Healthcare
Memosomes	Mn-EDTA-PP	.	Mn-liposome	37.4, 53.2 (0.5 T)	.	.	.	Liver	GE-Healthcare

Table. 2. Mn 시리즈의 종류

 

⑽ iron oxide 시리즈

① iron oxide는 대표적인 T2 조영제

② iron oxide의 크기를 작게 할 경우 (＜ 5 nm) T1 조영제로도 쓰일 수 있음

○ (참고) USPIO(ultrasmall iron oxide nanoparticle)

 

 

3. T2 조영제(T2 contrast agent) [목차]

⑴ 개요

① 정의 : T2 또는 T2* 시간을 감소시키는 조영제

○ 농도가 낮으면 T1 조영제처럼 T1 시간을 감소시킬 수 있음

② T2 조영제를 흡수한 조직(정상조직)이 그렇지 않은 조직(암조직)보다 더 어둡게 나와 영상대비가 좋아짐

③ 조영제가 많을수록 T2-weighted image를 어둡게 하므로 negative contrast agent, reducing contrast agent라고도 함

⑵ 원리 1. 국소 자기장 왜곡(local magnetic field distortion)

① 철 원자와 같은 초상자성 물질은 국소 자기장을 왜곡시킴

② 그러한 물질 주변에 있는 물의 수소 원자의 영위상화가 가속화됨

⑶ 원리 2. 조영제의 선택적 흡수

① 간세포의 Kupffer 세포나 면역계의 대식세포는 조영제를 흡수함

② 암 조직은 위와 같은 세포가 없어서 조영제를 흡수하지 못함

⑷ 응용 1. 조영제의 농도에 따른 T2 relaxaion 신호

① 수식화 (ref)^]

 

 

○ MEMS(multi-echo spin-echo sequence) 기준

○ I_xy : x-y plane 상의 magnetization의 절대값 

○ R₂ : relaxation rate (단위 : s^-1)

○ r₂ : molar relaxivity (단위 : mM^-1 s^-1)

○ C : concentration (단위 : mM)

○ TE : echo time (단위 : s)

○ α : relaxivity ratio

② α의 값이 5보다 작으면 T1 agent로 분류되고 5보다 크면 T2 agent로 분류됨 (ref)^]

③ (참고) 펄스 시퀀스와 이미지 종류

○ 180° RF 펄스를 사용하는 spin echo 이미지는 T2-weighted image를 생성함

○ 180° RF 펄스를 사용하지 않는 gradient echo 이미지는 T2*-weighted image를 생성함

⑸ 응용 2. 철 나노입자의 R₂ 이완율 관계식 (ref) 

 

 

① α : 상수

② d_NP : 나노입자의 직경

③ D : 확산계수(diffusion coefficient)

④ μ : 나노입자의 자기적 모멘트(magnetic moment)

⑤ γ : water proton의 gyromagnetic ratio

⑥ C_NP : 나노입자의 농도

⑦ J(ω, τ_D) : spectral density function 

⑹ 응용 3. quantum mechanical outer-sphere theory (ref) 

 

 

① T2 : transverse relaxation time

② γ : proton gyromagnetic ratio

③ V* : 나노입자의 volume fraction

④ Ms : 나노입자의 magnetic saturation 

⑤ r : 나노입자의 반경

⑥ D : 물의 확산계수

⑦ L : 나노입자의 impermeable surface shell의 두께

⑺ 응용 4. outer-sphere theory 다른 식 

 

 

① A : lattice parameter 

② N₀ : Avogadro constant

③ Z : number of formula units per unit cell

④ γ : proton gyromagnetic ratio 

⑻ iron oxide 시리즈 : Ferumoxide, SPIO(superparamagnetic iron oxide)라고도 함

 

Brand Name	Material	Particle Size	blood halflife	r1, r2 (mM-1s-1)	Target cell	Company
Feridex IV	Ferumoxides (Dextran)	80~150 nm	10 min	7, 66 (1.5 T)	Liver, spleen	AMAG Pharm.
Resovist (Japan)	Ferucarbotran (Carboxydextran)	45~60 nm	12 min	8.7, 61 (1.5 T)	Liver	Bayer Schering
Sinerem/Combidex (Europe)	Ferumoxtran (Dextran)	20~40 nm	> 24 hr	10, 60 (1.5 T)	Lymph nodes, liver	AMAG Pharm.
Feraheme (USA)	Ferumoxytol (Carboxylmethyl-dextran)	30 nm	10-14 hr	15, 89 (1.5 T)	Macrophage, blood pool	AMAG Pharm.
Clariscan	Feruglose (Pegylated starch)	20 nm	6-8 hr	20, 35 (0.5 T)	Blood pool	GE-Healthcare
GastroMARK/Lumirem	Ferumoxsil (Silicon)	> 300 nm	.	3.4, 3.8 (1 T)	Gastrointestinal (oral)	AMAG Pharm.
Abdoscan	Ferristene (Polystyrene)	350 nm	.	r1:20~45 (0.47 T)	Gastrointestinal (oral)	Amersham

Table. 3. iron oxide 시리즈의 종류

 

① 임상 허가된 예 (2017 기준) : "generic name; product number; trade nam; 크기"와 같이 표시

○ Ferumoxides; AMI-24; Endorem (Britain) Feridex (US); 50-100 nm

○ Ferucarbotran; SHU555A, SHU555C; Resovist (Japan, US, EU), Cliavist (France); 20-80 nm

○ Ferumoxtran; AMI-227; Sinerem (EU), Combidex (US); 20-50 nm

○ Feruglucose; NC100150; Clariscan (US); 11-15 nm 

○ Ferumoxytol; AMI-7228; Feraheme (US); 20-30 nm

○ 출처 1. J Nucl Med 2016; 57:1833-1837

○ 출처 2. Radiology 2017 284:3, 616-629

② 예 1. Feridex (magnetite-dextran; Bayer HealthCare AG, Leverkusen, Germany)

○ drip으로 주입 후 30분 ~ 4시간에 영상을 획득

○ 꽤 안전한 편이지만 3% 미만의 환자에서 급성 허리 통증을 유발

○ 간 종양 전이 단계를 알아낼 수 있음

③ 예 2. Resovist (magnetite/maghemite-carboxydextran; Bayer HealthCare AG, Leverkusen, Germany)

○ bolus injection으로 소량 주입

○ 장점 : 주입이 쉽고 허리 통증이라는 부작용이 없음

○ dynamic gradient echo scanning에서 T1 조영제로도 사용될 수 있음

④ 예 3. Clariscan

○ 산화철 기반의 Clariscan은 GE 헬스케어에서 개발이 진행되었다가 중단된 후 상용화되지 않은 제품

○ 시판 중인 Clariscan은 과거 제품의 브랜드 이름만 동일하게 사용하는 제품이며 gadolinium 기반

⑤ iron oxide 시리즈의 응용 : 간 이미징 외에도 다음 응용이 가능

○ 림프절 검사 : 악성 림프절은 작용제를 섭취하지 않아 비교적 밝은 영상이 나타남

○ 특정 조직 수용체를 타겟팅하는 단일 클론 항체를 라벨링하기 위한 목적 : Asioglycan 등

 

입력 : 2020.02.17 17:07