【FDA 실무】 Roxadustat(FG-4592, Ervenzo™)의 FDA 임상 거절 분석

Q. Fibrogen사의 Roxadustat이 EMA에서는 신약 허가 승인을 받았으나 FDA에서는 승인 거절된 이유에 대해 조사 및 고찰하시고 의견 및 자료를 제시하시오.

1. 타겟 질환 : CKD(chronic kidney disease)

⑴ CKD 통계

① 3700만 명의 미국인이 CKD를 가지고 있음

② NDD(non-dialysis dependent) : CKD stage 1 ~ 4에 해당하여 dialysis가 아직 필요하지 않은 경우

③ DD(dialysis dependent) : CKD stage 5에 해당하여 dialysis (monthly blood draw) 또는 kidney transplant가 필요한 경우

④ CKD 환장의 1/7 이상이 빈혈을 수반한 CKD를 가지고 있음

⑤ 미국 기준, DD 환자의 88%가 in-center hemodialysis를 받고, 11%가 peritoneal dialysis를 받으며 2%가 home hemodialysis를 받음

⑵ CKD 증상

① 증상 1. erythropoietin (EPO) 감소 → 골수에서의 적혈구 생성 감소, 장기와 조직으로의 산소 전달 감소

② 증상 2. 철분 가용률 감소 : inflammation, liver에서의 높은 hepcidin 발현은 철분 흡수 및 iron mobilization을 억제함. 이로 인해 erythropoiesis가 떨어져서 ESA를 처방해도 잘 듣지 않음 (ESA resistance)

③ 증상 3. 혈액 감소

④ 증상 4. RBC 수명 감소

⑤ 증상 5. 피로, 어지럼증 : 이 증상은 end-organ damage, hypoxic injury를 일으킬 수 있음

⑶ CKD 환자가 겪는 빈혈에 대한 standard-of-care

① 치료법 1. iron supplementation (oral 또는 intravenous)

○ ESA는 stage 4를 타겟팅하고 iron supplementaton은 stage 5를 타겟팅

② 치료법 2. 적혈구 형성 자극제(ESA, erythropoiesis-stimulating agent)

○ 정의 : erythropoiesis stimulating glycoproteins produced by recombinant DNA technology

○ 예시

○ Epoietin alfa (Epogen / Procrit), 1989

○ Darbepoetin alfa (Aranesp), 2001

○ Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (Mircera), 2007

○ Epoetin alfa-epbx (Retacrit), biosimilar to epoetin alfa, 2018

○ 현재 ESA는 iron therapy이고 이에 반응하지 않으면 대안이 없었음

○ 단점

○ hypertension

○ stroke

○ progression of malignancy

○ graft thrombosis

③ 치료법 3. 혈액 수혈(blood transfusion)

○ cost, inconvenience, infection을 야기함

○ 통계적으로 dialysis를 결정한 환자들의 40%가 이미 혈액 수혈을 받은 상태임

○ allosensitization (alloimunization) : 혈액 수혈은 항체 생성을 유도하여 신장 이식에 있어서 거부 반응 등을 일으킬 수 있음

2. MOA(mechanism-of-action)

⑴ 요약 : first-in-class oral inhibitor of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (HIF-PH) inhibitor

⑵ 특징 1. 새로운 oral agent

⑶ 특징 2. 새로운 mechnism of action

① 2019년 노벨 생리의학상을 받은 oxygen-sensing pathway를 이용함

○ oxygen-sensing pathway : 마치 고산지대를 갔을 때와 유사한 생리 작용을 일으킴

② HIF-α : 산소 수치 감소에 대한 생리의학적 반응을 조절하는 데 관여함

○ 적혈구 수치를 높임

○ erythropoiesis를 활성화시킴 : 다른 ESA와의 차별성

○ hepcidin을 줄임

○ iron absorption 및 iron mobility를 증가시킴

③ HIF-PH(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor)

○ 정상 산소 수준에서 HIF-α 서브유닛을 수산화시켜서 proteasome을 통해 HIF-α가 빨리 분해되도록 함

○ 낮은 산소 수준에서 HIF-PH 효소는 불활성화되고 HIF-α degradation이 일어나지 않게 됨

④ Roxadustat은 HIF-PH에 대한 억제제로 작용하면서 낮은 산소에 대한 HIF-α의 생리현상을 자극함

⑷ 특징 3. hepcidin을 억제하여 iron absorption을 증가시키고 골수로의 iron transport를 촉진하여 erythropoiesis를 증가시킴

⑸ 특징 4. 생체 내 자연스러운 생리반응을 일으키므로 높은 efficacy를 기대할 수 있음

3. efficacy

⑴ 임상 실험 설계

① 3상 임상은 8천 명의 환자를 대상으로 AstraZeneca, FibroGen, Astellas Pharma Inc에 의해 진행됨

② NDD 3상 임상 : 001, 060, 608, 610 (additional)

Table. 1. NDD 3상 임상 설계

○ 001, 060, 608 : multi-center, randomized, double-blinded, placebo-controlled study in patients with stage 3 to 5 CKD and anemia. primary endpoint는 from baseline to mean hemoglobin concentration. secondary endpoint는 time to RBC transfusion

○ study 610 differed in that it was conducted in Europe with an open-label design and it compared roxadustat to active-controlled darepoetin alfa. primary endpoint는 percentages of hemoglobin responders during the first 24 weeks.

○ NDD는 unmet needs니까 placebo-controlled가 말이 됨

○ 4000명 이상의 환자는 NDD 연구에 등록되었고, 2400명은 roxadustat에, 1900명은 placebo에 등록됨

○ 83%의 roxadustat-treated patient, 71%의 placebo-treated patient가 primary efficacy endpoint에 도달

③ DD 3상 임상 : 002, 063, 064, 613 (additional)

Table. 2. DD 3상 임상 설계

○ 002, 063, 064 : multicenter, open-lebel, active-controlled (vs epoetin alfa)

○ 002, 063 : global

○ 064 : in US

○ 613 : in Europe. darboepoetin과 epoetin alfa와 비교함

○ 전부 다 primary endpoint는 from baseline to the hemoglobin concentration

○ DD는 unmet needs가 아니니까 active-controlled여야 함

⑵ 효능 지표

① 기본적으로 EPO 수치가 증가할 뿐만 아니라 경구용 철분 흡수를 증가시킴

○ baseline ~ mean hemoglobin level에 대한 변화를 28 ~ 52주에 걸쳐 측정함으로써 효능을 평가

○ placebo를 negative control로 함

○ 다른 ESA를 positive control로 함

② roxadustat은 baseline iron status나 inflammatory state와 무관하게 효능이 있음

③ roxadustat-treated patient에서 serum ion은 증가하고, ferritin, hepcidin은 감소함

○ 페리틴 감소의 의미 : 철분 저장을 하지 않고 철분 이용률을 높이겠다는 의미

Figure. 1. A systematic review and meta‐analysis of Roxadustat (FG-4592) treatment for anemia:

dialysis-dependent (DD) and not dialysis-dependent (NDD) chronic kidney disease patients

④ Roxadustat-treated patient의 경우 non-dialysis에서 dialysis로 걸리는 시간이 placebo에 비해 지연됨

⑤ quality-of-life 관련

○ 더 많은 에너지

○ 혈압을 낮춤

○ eGFR을 높임

○ 헤모글로빈 수치를 높임

○ statin의 효과를 높임

⑶ epoetin alfa와의 차별성

① roxadustat-treated patient는 epoetin alfa-treated patient보다 덜 자주 transfusion을 받음. roxadustat-treated patient는 placebo-treated patient보다 약 10% 정도 덜 transfusion을 받음

② DD 그룹에 대한 overall hospitalization에 대하여, roxadustat 치료군의 58.6%이 hospitalization을 필요로 했던 반면, epoetin alfa 치료군의 59.5%가 hospitalization을 요구함

4. safety issue

⑴ 용어 정의

① MACE(major adverse cardiovascular events) : mortality, myocardial infarction, stroke

② MACE was defined as a composite of all-case mortality, non-fatal myocardial infarction, and non-fatal stroke

③ MACE-plus : MACE + hospitalization for heart failure or unstable angina

⑵ safety 메트릭 : CRDAC에서는 여러 메트릭 중 HR(hazard ratio)과 discontinuation rate를 중요시 함

All-cause Mortality Hazard Ratio (단, 별도의 언급이 있으면 그것을 따름)

NDD
● (001) Roxadustat vs Placebo On-Study : 1.15 (0.97, 1.37)
● (060) Roxadustat vs Placebo On-Study : 0.75 (0.50, 1.13)
● (608) Roxadustat vs Placebo On-Study : 1.11 (0.65, 1.90)
● (610) Roxadustat vs Darbepoetin alfa On-Study : 0.89 (0.60, 1.33) (MACE)
● (001, 060, 608) Roxadustat vs Placebo On-Study : 1.08 (0.93, 1.26)
● (001) Roxadustat vs Placebo OT+7 : 1.68 (1.25, 2.26)
● (060) Roxadustat vs Placebo OT+7 : 0.82 (0.32, 2.14)
● (608) Roxadustat vs Placebo OT+7 : 0.72 (0.36, 1.42)
● (610) Roxadustat vs Darbepoetin alfa OT+7 : 0.70 (0.44, 1.12) (MACE)
● (001, 060, 608) Roxadustat vs Placebo OT+7 : 1.40 (1.08, 1.82)
● (610) Roxadustat vs Placebo OT+28 : 0.83 (0.50, 1.38)
● (001, 060, 608) Roxadustat vs Placebo OT+28 : 1.08 (0.93, 1.26)
● (001, 060, 608) Roxadustat vs Placebo OT+28 : 10.9% vs 6.48% (Death)

DD
● (002) Roxadustat vs Epoetin alfa On-Study : 1.09 (0.91, 1.31)
● (063) Roxadustat vs Epoetin alfa On-Study : 1.19 (0.85, 1.66)
● (064) Roxadustat vs Epoetin alfa On-Study : 1.43 (1.05, 1.96)
● (613) Roxadustat vs ESA* : 1.54 (1.09, 2.16) (meta-analysis)
● (002, 063, 064) Roxadustat vs Epoetin alfa On-Study : 1.17 (1.02, 1.35)
● (002) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+7 : 0.97 (0.76, 1.23)
● (063) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+7 : 0.94 (0.62, 1.43)
● (064) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+7 : 1.34 (0.85, 2.10)
● (613) Roxadustat vs ESA* OT+7 : 1.67 (1.12, 2.50)
● (002, 063, 064) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+7 : 1.02 (0.85, 1.23)
● (002, 063, 064, 613) Roxadustat vs Epoetin alfa/ESA* OT+7 : 1.11 (0.94, 1.32)
● (002, 063, 064) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+28 : 1.09 (0.93, 1.29)
● (002, 063, 064) Roxadustat vs Epoetin alfa OT+28 : 14.54% vs 15.1% (Death)

Discontination Rate

NDD
● (001) Roxadustat vs Placebo : 38% vs 59.4%
● (001, 060, 608) Roxadustat vs Placebo : 37.8% vs 59.2%
● (610) Roxadustat vs Darbepoetin : 22.9% vs 19.8%

DD
● (002, 063, 064) Roxadustat vs Epoetin alfa : 41.5% vs 33.7%

Table. 3. safety 메트릭

⑶ Fibrogen의 입장 : safety 문제는 없다는 논지

① 특징적인 심혈관 부작용이나 safety 이슈가 불거지지 않음

② 원숭이 실험에서 epoetin alfa에 비해 roxadustat가 all-cause mortality에 있어서 우수함

③ black patient에 대해서도 safety가 있었음

④ anti-platelet agent(e.g., aspirin, clopidogrel)를 복용하는 환자에서도 safety가 있었음

⑤ Ferritin 수치는 inflammation 마커로 쓰일 수도 있는데 이게 감소했으니 안전함

⑥ non-compliance, adverse event, hemoglobin의 급격한 증가는 없었음

⑷ FDA의 입장 : safety 문제가 있다는 논지

① 부작용 : 적혈구 수치가 빠르게 증가하면 점도가 증가할 뿐만 아니라 여러 부작용을 일으킴

○ 사망 원인 : infection, renal death, sudden cardiac death

○ 기타 : thrombosis, sepsis, hyperkalemia, nausea, vomiting, insomnia, peripheral edema, hyperphosphatemia, muscle spasm, dyspnea, arrhythmia, constipation, headache, hypotension, bronchitis, hyperglycemia, gastroenteritis, pancreatitis

② 이유 1. FDA에서는 Darbepoetin alfa에 대한 거절 경험이 있음

○ 거의 20년 전에 Darbepoetin alfa도 비슷하게 헤모글로빈 수치를 높였는데 safety issue가 있었음

③ 이유 2. 메커니즘에 대한 이해 부족

○ Roxadustat은 prolyl hydroxyl enzyme의 주요한 isoform인 PHD1, PHD2, PHD3를 억제함

○ 네 번째 isoform은 transmembrane prolyl hydroxylase로 이것이 HIF 안정화에 미치는 영향은 불분명

○ 결국 Roxadustat은 HIF-1α, HIF-2α를 안정화시키게 됨

○ HIF-1α는 심장에서 proangiogenic, proinflammatory, profibrotic하고 HIF-2α는 반대임

○ HIF-1α를 activate하게 되면 헤모글로빈 수치 증가와 무관하게 부작용을 일으킴

④ 이유 3. dose-dependend increase in mortality에 대한 자인

○ 근거 1. dose를 줄이면 hemoglobin rise가 줄어들긴 함

○ 근거 2. ESA로 헤모글로빈 수치를 정상 수치인 13 ~ 15 g/dl로 할 적에 cardiovascular mortality, solid tumor와 같은 문제가 있을 수 있다는 보고가 있어 왔음. 그래서 FDA는 헤모글로빈 목표 수치를 10 ~ 11 g/dl로 조절

○ 이와 같은 근거를 바탕으로 Fibrogen 사는 다소 독특한 dose algorithm을 계획함

○ 이 문제는 Fibrogen 사가 study 613에서는 starting dose가 높아서 all-case mortality가 높았다고 결론 지으면서 불거짐

○ 3-1. safety issue에 있어서 rapid increase in hemoglobin (hemoglobin overshoot)이 중요한지 HIF-1α potentiation이 중요한지 아직 모름. 그래서 rate-of-rise를 조절하면 위 문제가 해결된다는 것은 아직 입증되지 않은 가설에 불과함

○ 3-2. dose를 줄여서 risk mitigation을 하면 thrombosis rate 등이 줄어드는 게 맞는지 : REMS(approved risk evaluation and mitigation strategies)를 준수해서 safety 테스트를 해야 하는데 이 데이터가 없음

○ 3-3. Roxadustat의 dose algorithm이 typical practice가 아님

○ 3-4. 경구 투여를 함으로써 안전하게 약물이 전달되는지는 확신할 수 없음

○ 3-5. 경구 투여제는 의사의 케어를 받지 못한다는 점에서 약간의 리스크는 있음 : dose를 조절해야 한다고 하는데 경구 투여제인데 dose 모니터링을 어떻게 할 수 있겠는가

⑤ 이유 4. drop-out rate가 높음

○ 두 실험군의 차이는 논리적으로 chance, confounding, causation으로 분류됨

⑥ 이유 5. african american 임상 환자가 적었던 점

○ 조 바이든 행정부 들어 demographic composition의 중요성이 상당히 높아짐

○ 본 임상실험은 대부분의 환자가 백인 남성이고, 45%가 미국 시민권자를 대상으로 함

○ african american 임상 환자가 적었던 점은 이들의 정보의 부족 때문일 수도 있다는 논의가 있었음

5. risk-benefit 분석

⑴ benefit - 경구 투여로부터의 이익

① 경구 투여를 하게 되면 교통 비용과 그에 따른 어려움 등이 해소됨

② COVID-19에서 경구 투여로부터의 이익은 극대화됨

⑵ benefit - iron mobilization으로부터의 이익

① 기존 dialysis 환자의 경우 페리틴 수치가 높고 iron separation이 낮음

○ 이 경우 기존 ESA를 처방하면 페리틴 수치가 더 높아질 거라 우려됨

○ 또한 iron separation이 잘 안 되서 효과를 잘 안 들을 수 있음

○ blood transfusion을 하지 않아도 됨으로써 성공적인 kidney transplant를 도모할 수 있음

② 경구 투여를 함으로써 정맥 철분제를 처방하지 않아도 철분 흡수율을 높일 수 있음 i.v. iron supplementation의 단점을 피해갈 수 있음

○ hypertension

○ allergy

○ 감염상황에서 사용할 수 없는 경우가 있음

⑶ benefit 분석 요약

① NDD 환자 또는 home dialysis의 경우 경구 투여가 이익이 있음

② 대부분의 DD 환자의 경우 경구 투여의 이익은 분명하지 않음 : dialysis를 하면서 정맥 투여를 할 수 있기 때문

③ 9 ~ 10%에 해당하는 DD 환자는 페리틴 수치가 높고 inflammation도 많은데 기존 ESA에 잘 반응하지 않으므로 이들에게 Roxadustat을 처방하면 될 수도 있음

⑷ risk : safety issue

⑸ cose-effecitive한지는 첨부한 데이터가 없어서 판단하기 어려움

6. 임상 결과

⑴ 개요

① publication과 관련하여 withdrawn된 케이스는 없었음

⑵ 외국 임상 결과

① Roxadustat은 2018년에 중국, 2019년에 일본에서 임상 승인됨

○ 중국 임상 시험은 Fibrogen China를 통해 진행된 거라 full confidence를 가진다고 보고

○ 6개의 3상 임상은 Astellas Pharma에 의해 후원되고 일본에서 NDD 환자에 대해 2개, DD 환자에 대해 4개

○ NDD 환자에 대해 위약보다 효과가 좋았고, DD 환자에 대해 비슷한 ESA와 효과가 유사함

② 추가로 Roxadustat은 칠레, 대한민국에서 NDD, DD CKD 환자에 대하여 임상 승인을 받음

③ Roxadustat은 21년 6월 24일 EU CHMP(European Medicines Agency's Committe for Medical Products for Human Use)로부터 긍정적인 의견을 받고 결국 21년 8월 23일에 허가를 받음

④ 일부 국가에라도 허가를 받은 최초의 HIF-PHI 약제

⑶ 미국 임상 결과

① 2012년 2상 임상 시험 종료 후 FDA는 safety concern을 밝힘

② 완전한 임상 3상 시험은 2018년에 등록됨

③ 2019년 7월 pre-NDA 미팅을 가짐

④ 2019년 12월 NDA를 제출함

⑤ 2021.7.15 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting : 투표 결과

○ 찬성 1, 반대 13으로 adult NDD-CKD 환자에의 처방을 반대함

○ 찬성 2, 반대 12로 adult DD-CKD 환자에의 처방을 반대함

○ FDA는 NDA(new drug application)에 대하여 CRL(complete response letter)을 발행 : 미국 FDA가 의견서를 보낸 건 굉장히 드문 일. 거의 rejection letter을 받은 거

⑥ 2021.9.1 Fibrogen Roxadustat NDA 제출

⑷ EMA에서는 신약 허가 승인을 받았으나 FDA에서는 승인 거절된 이유

① 기본적으로 후기 임상에서 fail하는 것은 대부분 safety issue 때문이고 Roxadustat 사례도 그러함

② 일본, 중국에서 승인된 이유

○ The first thing that I'd like to point out is that in the studies in China and Japan, although they were not as large as those in out pooled program, the rates of thrombosis did appear to be quite a bit lower

○ 위를 보여주기 위해 NDD에서 576명, DD에서 902명의 일본인 또는 중국인에 대한 추가 3상 임상을 보여줌

○ 예상 이유 : 아스트라제네카 혈전이 서양인들에게 잘 생기는 것으로 보아 인구통계학적 차이가 있는 듯. 즉, 동양인은 체격이 작고 고혈압 등의 위험이 적음

③ 유럽에서 승인된 이유

○ DD 613 시험에서는 오히려 hazard ratio가 높았음

○ 그러나 이미 승인된 중국, 일본, 대한민국, 칠레를 보면서 안전성에 대한 우려를 종식시킨 것으로 보임

○ 신장 전문의의 44%는 허가 거부 및 추가 임상 실시 요구보다는 시판 후 연구 조건부 허가를 지지함

○ 기본적으로는 승인되는 게 맞는데 왜 미국에서는 승인되지 않았는지를 보아야 함

④ 미국에서 승인되지 않은 이유

○ 이유 1. 21년 4월 Fibrogen은 Roxadustat에 대한 안정성 데이터 조작을 인정하고 관계자를 해고

○ 이유 2. 코로나19 백신 및 치료제에 집중하느라 다른 제품은 뒷전으로 밀린 것에 대한 의심

⑸ 이후 전망

① 2021.9.1 Fibrogen Roxadustat NDA 제출