Park, K. S., Sun, X., Aikins, M. E., & Moon, J. J. (2020). Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems. Advanced drug delivery reviews.
1. 대식세포(macrophage)
⑴ 골수에 위치한 hematopoietic stem cell로부터 단핵구(monocyte)가 유래됨
⑵ 단핵구는 tissue macrophage와 dendritic cell로 분화됨
⑶ 조직에 따른 분류
① Kupffer cell : 간에 위치
② splenocyte : 지라에 위치
③ bone-marrow-derived macrophage : 뼈에 위치
④ dust cell : 폐에 위치
⑤ TAM(tumor-associated macrophage) : 암에 위치
⑷ 기능에 따른 분류
① M1 대식세포 : TNF-α, IL-8, iNOS, MHC-II, CD80, CD86
② M2 대식세포 : CD68, CD163, CD206, EGF, Arg1, IL-10, TGF-β, Ym1, CCL20, CCL22, 1IDO1
③ M1 → M2로 전환시키는 물질 : IL-10, IL-4, IL-13
④ TAM의 대부분은 M2 대식세포 : 따라서 암에 있는 대식세포는 암의 증식을 도와주는 방향으로 작동
2. cancer immunotherapy에서의 대식세포의 활용
⑴ immunosuppressive tumor microenvironment를 바꾸는 방법
⑵ 종류 1. 단핵구의 recruitment 억제
① 정의 : 단핵구가 암에 침투하여 TAM이 되는 것을 방지함으로서 암의 증식이 억제됨
② CSF-1/CSF-1R, CCL5, CCL2/CCR2, VEGF에 대한 억제제는 단핵구의 recruitment를 억제함
③ 단점 : immune-related adverse event (∵ immune balance를 무너트리기 때문)
⑶ 종류 2. TAM depletion
① 정의 : TAM을 제거하는 방법으로 주로 clodronate liposome이나 항암제가 사용됨
② 단점 : immune-related adverse event (∵ immune balance를 무너트리기 때문)
⑷ 종류 3. TAM reprogramming
① 정의 : M2 대식세포를 M1 대식세포로 전환하는 방법
② 예 : ROS-generating NP (e.g., 산화철, photosensitizer-containing NP), oxygen-generating NP
③ 장점 : immune-related adverse event가 적음
⑸ 종류 4. CD47-SIRPα 경로의 차단
① 정의 : don't eat me signal을 생성하는 CD47-SIRPα 경로를 차단하여 대식세포의 항암기능을 증진시킬 수 있음
② 배경이론
○ CD47은 대부분의 세포에서 발현되며 특히 적혈구와 암세포에서 그 발현이 높음
○ SIRPα는 대식세포, 과립세포, 단핵구, 수지상세포, 뉴런 등에서 발현
○ CD47은 SIRPα와 상호작용하여 대식세포의 식세포작용을 억제함 (don't eat me signal)
③ 4-1. anti-CD47 therapy
④ 4-2. anti-SIRPα therapy
○ 장점 : anti-CD47 therapy보다 부작용이 적음 (∵ 일부 세포에서만 SIRPα가 발현되므로)
○ 단점 : anti-CD47 therapy보다 연구가 적음
⑤ 장점
○ immune-related adverse event가 적음
○ CD47-SIRPα 경로를 차단함으로써 TAM reprogramming을 유도할 수도 있음
3. 약물 전달에서의 대식세포의 활용
⑴ 개요
① 나노입자를 이용한 약물 전달은 효율이 떨어짐 : blood half-life가 짧고 조직 심부로 침투하지 못함
② 약물 전달에서의 세포의 활용
○ 적혈구 : blood circulation ↑. tumor-targeting ability ↓
○ 암세포 : homolytic binding을 통해 암세포를 타겟할 수 있음
○ 백혈구 : 염증반응을 타겟할 수 있음
○ 대식세포 : blood circulation ↑. tumor-targeting ability ↑
○ 대식세포의 암세포 타겟 능력 : 대식세포에 있는 α4, β1 인테그린과 암세포에 있는 VCAM이 결합하기 때문
⑵ 종류 1. drug carrier로서 대식세포를 직접 사용하는 방법
① 준비 절차가 가장 간단함
② 1-1. 직접적인 anti-cancer drug carrier로서의 대식세포
○ 정의 : 대식세포에 항암제를 loading하는 방법
○ 장점 : loading efficiency가 상당히 높음
○ 단점 : anti-cancer drug이 대식세포의 활성에 영향을 주는지 면밀하게 관찰해야 함
③ 1-2. 간접적인 anti-cancer drug carrier로서의 대식세포
○ 정의 : 대식세포에 항암제를 포함하는 나노입자를 loading하는 방법
④ anti-cancer drug carrier로서의 대식세포의 단점
○ drug release rate가 감소할 수 있음
○ drug가 degrade할 수 있음
○ loaded drug가 대식세포의 활성에 영향을 줄 수 있음 (예 : 30-50 nm의 나노입자는 대식세포를 사멸시킬 수 있음)
○ 해결방안 : 대식세포의 표면에 drug가 위치하도록 backpack을 만들기
⑤ 응용
○ 유형 1. simple incubation을 통한 대식세포 막 표면상의 conjugation (예 : lipid-protein, enzyme-peptide)
○ 유형 2. chemical conjugation을 통한 대식세포 막 표면상의 conjugation
○ 유형 3. gene-containing plasmid 또는 CRISPR-Cas9 처리
⑶ 종류 2. drug carrier로서 macrophage-derived exosome을 사용하는 방법
① 준비 절차가 가장 어려움 (∵ low yield)
② Choo et al. developed M1-exo-mimetics and used them to polarize M2 macrophages to M1 macrophages, thereby increasing the therapeutic efficacy of anti-PD-L1
③ macrophage-derived exosomes retain the targeting abilities and pro-inflammatory functions of macrophages
⑷ 종류 3. drug carrier로서 macrophage-membrane-coated NP을 사용하는 방법
① 준비 절차가 상대적으로 쉬움
4. 결론
⑴ 의의 : 대식세포를 활용하면 BBB도 넘어갈 수 있음
⑵ physiological challenge
① 대식세포 recruitment와 TME에서의 polarization에 대한 메커니즘이 제대로 연구되지 않음
○ 이유 1. tumor microenvironment의 복잡성
○ 이유 2. 지속적으로 변하는 대식세포의 분포 및 polarizatrion
② macrophage-mediated cancer immunotherapy 자체만으로는 불충분
○ 이유 : 암 조직의 immune microenvironment가 복잡
③ solid tumor를 타겟하는 데 있어 대식세포의 타겟 능력 불충분
⑶ technical challenge
① 대식세포의 large-scale production이 어려움
② 대식세포의 quality control이 어려움
③ 대식세포의 targeting ability가 personalized therapy에 적합하지 않음
입력: 2021.05.25 17:57
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