【제약산업학】 미국 FDA 절차

미국 FDA 절차

 

추천글 : 【제약산업학】 제약산업학 목차 

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1. 개요 [본문]

2. 개발 절차 [본문]

3. 임상 절차 [본문]

4. 제조 절차 [본문]

5. 유통 절차 [본문]

6. 행정 절차 [본문]

7. 최신 동향 [본문]

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FDA 인증 절차도 곧 정리할 예정입니다. 

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1. 개요 [목차]

⑴ 법률 규정

① public health service act

○ 1994년 제정

○ BLA를 관할

② FD&C(federal food, drug, and cosmetic) act

○ 1938년 제정, 1962년, 1997년, 2007년 개정

○ 1962년 개정은 탈리도마이드 사태에 의한 것

○ NDA를 관할

③ CFR(code of federal regulation) : 미국 연방 규정집

④ PHS act : section 351 of the public health service act of 1994 

⑤ biologics price competition and innovation act

○ 2009년 제정

⑵ 스탠다드(standard)

① ICH(international council for harmonization of technical requirements for pharmaceuticals for human use)

○ 취지 : 의약품 관련 규제에 대한 유럽, 일본, 미국의 조화를 위한 계획 

○ 신약의 3대 요건인 품질(quality), 안전성(safety), 유효성(efficacy)을 구분 또는 통합하여 규정

○ Q : 품질 지침. 53개의 세부 지침으로 구분

○ S : 안전 지침

○ E : 효능 지침

○ M : 종합 지침

② 21CFR610 : 일반적인 biological product에 대한 스탠다드

○ A (release requirement) : 610.1

○ B (general provision) : 610.10

○ D (mycoplasma) : 610.30

○ G (labeling standard) : 610.60

③ ISO(international organization for standardization)

④ ASTM(american society for testing and materials)

⑶ 약물 개발 절차

① step 1. discovery / research : 5000 ~ 10000 compounds 

○ 1-1. target discovery

○ 1-2. lead discovery

○ 1-3. lead optimizationt 

② step 2. development 

○ 2-1. pre-clinical : 250 compounds. 이 시점에 INTERACT, pre-IND meeting을 가질 수 있음

○ 2-2. Ph Ⅰ : IND를 제출한 뒤 1상 개시. end-of-phase 1 meeting을 가질 수 있음

○ 2-3. Ph Ⅱ : end-of-phase 2 meeting을 가질 수 있음

○ 2-4. Ph Ⅲ 

○ 2-5. approval launch : pre-BLA meeting 또는 pre-NDA meeting을 할 수 있음

③ step 3. commerce

○ 3-1. manufacturing 

○ 3-2. sales / marketing : PDUFA V meeting을 할 수 있음

○ 3-3. post-marketing

⑷ 제약회사의 종류

① FIPCO(fully integrated pharma company) : step 1 ~ 3

② VIPCO(virtually integrated pharma company) : 신약 개발의 모든 단계를 외부 위탁

③ RIPCO(research intensive pharma company) : step 1

④ FIDDO(fully integrated drug discovery & development) : step 1 ~ 2

⑤ NRDO(no research development only) : step 2. 후보물질을 도입하여 비임상/임상 단계 개발 후 기술이전

⑥ CDO(contract development organization) : step 1 

⑦ CRO(contract research organization) : step 1 ~ 2. 최근 범위가 확장됨

⑧ CDMO

⑨ CMO(contract manufacturing organization) : step 3-1. 의약품 생산 대행

⑩ CSO(contract sales organization) : step 3-2. 의약품 마케팅 대행

 

 

2. 개발 절차 [목차]

⑴ GLP(good laboratory practice) : 연구개발 단계에 대한 관리제도

① 즉, 연구소나 비임상에 적용

② 대한민국은 아직 원숭이에 대한 GLP 기관이 없음

③ 5R framework을 지켜야 함

○ 원칙 1. right target 

○ strong link between target and disease 

○ differentiated efficacy 

○ available and predictive biomarkers 

○ 원칙 2. right tissue 

○ adequate bioavailability and tissue exposure 

○ definition of PD biomarkers 

○ clear understanding of preclinical and clinical PK/PD

○ understanding of drug-drug interactions 

○ 원칙 3. right safety 

○ differentiated and clear safety margins

○ understanding of secondary pharmacology risk 

○ understanding of reactive metabolites, genotoxicity, drug-drug interactions

○ understanding of target liability 

○ 원칙 4. right patients

○ identification of the most responsive patient population

○ definition of risk-benefit for given population 

○ 원칙 5. right commercial potential

○ differentiated value proposition versus future standard of care 

○ focus on market access, payer and provider 

○ personalized health-care strategy, including diagnostic and biomarkers 

⑵ 메커니즘 관련 용어

① DDI(drug-drug interaction)

② ARA(acid reducting agent)

③ ADA(anti-drug antibody)

④ PBPK(physiology based pharmacokinetics)

⑤ ER(exposure response)

⑥ FE(food effect)

⑦ 신물질(new molecular entity; NME) 

○ 신규화합물(new chemical entity; NCE) : 제네릭(generic)과 대비됨

○ 신규 바이오물질(new biological entity; NBE) : 바이오시밀러(biosimilar)와 대비됨

⑶ 품질(quality) 관련 용어

① TPP(target product profile)

② critical attribute

○ small molecule은 질량 분석에 의해 쉽게 결정 

○ biologics는 range로 정의

⑷ 독성(toxicity) 관련 용어

① 독성 시험  

② mTPI(modified toxicity probability)

③ HNSTD(highest non-severely toxic dose)

④ STD10(severely toxic dose in 10% of animal)

⑤ DLT(dose limiting toxicity)

○ dose가 증가함에 따라 나타나는 독성으로 dose가 한 없이 클 수 없도록 하는 요인

○ 2상 임상의 dose를 결정할 지표이기도 함

⑥ RI(renal impairment)

⑦ HI(hepatic impairment)

⑧ DART(developmental and reproductive toxicology)

⑨ 안전역(safety margin)

⑩ STR(structure toxicity relationship)

⑪ SAR(structure activity relationship)  

⑸ 효능(efficacy) 관련 용어

① MOA(mechanism of action)

② MABEL(minimally anticipated biological effect level)

③ 유효물질(hit compound)

④ 약효검색(high throughput screening; HTS)

⑹ preclinical proof-of-concept : 다음은 small molecule을 중심으로 설명

① step 1. high-throughput screening

○ 1,000여 가지의 화합물

○ high-throughput screening, IC50 screening, hit triage 등을 포함

② step 2. hit to lead

○ 100여 가지의 화합물

○ selectivity assay, in vitro efficacy assay, Tier Ⅰ ADME/physical/chemical assay 등을 포함 

③ step 3. lead optimization

○ 10여 가지의 화합물

○ in vivo efficacy assay (preclinical POC), Tier Ⅱ ADME/physical/chemical assay 등을 포함 

④ step 4. candidate seeking 

○ 1-3가지의 화합물

○ second species PK, PK/PD 모델링, 염 선택, crystal-form 평가 등을 포함

  

 

3. 임상 절차 [목차]

⑴ GCP(good clinical practice) : 임상시험 단계에 대한 관리제도

⑵ 임상 시험 용어

① 확증임상(confirmatory trial)

○ placebo와 비교하든 standard therapy와 비교하든 해야지 single-arm study로 진행해서는 안 됨
○ 이유 : clinical uncertainty를 해소할 수 없기 때문

○ PFS(무진행 생존기간, progression free survival) : 질병이 악화하지 않은 채 환자가 생존해 있는 기간

② ROA(route of administration)

③ POC(proof-of-concept) : POP(proof-of-principle)라고도 함

④ arm : 환자군

⑤ single-arm : 모든 이들이 치료를 받는 경우. 즉 실험군이 하나인 임상실험

○ accelerated approval을 위한 단계적 절차 등에서만 의미가 있음

○ 확증임상으로서의 의미는 없음 

⑥ dose 관련

○ RP2D(recommended phase 2 dose)

○ MTD(maximum tolerated dose)

○ OBD(optimal biologic dose)

○ dose escalation : initial dose에서 천천히 in-human dose를 증가시키는 것

○ EWOC (escalation with overdose control)

⑦ 동반진단(companion diagnostics; CDx) : 특정 처방을 위해 같이 이용되는 진단 정보

○ positive인 경우 처방하고 negative인 경우 처방하지 않음

○ 동반진단은 메커니즘이 규명돼야 함

○ FDA 승인된 동반진단 목록 

○ CTA(clinical trial assay)

○ 약물은 CDER, CBER과 컨택하고 진단기기는 CDRH와 컨택하여 맞물려 진행돼 평균보다 오래 걸리는 건 아님

○ 부작용이나 치료 기회 박탈 등의 이슈로 인해 CDx는 safety issue를 피해가기 어려움

○ 후발주자가 선두주자를 이길 수 있는 가장 강력한 전략 

○ 예 1. tumor agnostic biomarker (e.g., pan tumor indication, MSI/dMMR, TMB, NTRK)

○ 예 2. structural rearrangement and novel variant

○ 예 3. liquid biopsy

○ 예 4. PD-L1 immunohistochemistry/TMB

⑧ CompDx(complementary diagnostics)

○ positive, unknown인 경우 처방하지만 negative인 경우 처방할지 말지는 불확정적

○ 예 : PD-L1 test

⑨ IDE(investigational device exemption)

⑩ second-line drug : 최초 치료법이 실패했을 때 2차 치료를 위해 사용하는 약물 

⑪ secondary endpoint

○ DOR(median duration of response)

○ ORR(overall response rate)

○ RECIST 평가 등의 response 비율을 의미 

○ 어떤 바이오마커에 의한 ORR이 최선의 surrogate인지가 문제가 됨 

○ 질병조절률(DCR, disease control rate) 

○ OS(overall survival)

○ PFS(progression free survival)

⑫ ECOG(eastern cooperative oncology group)

○ ECOG 0 : fully active and able to carry on all pre-disease performance without restriction
○ ECOG 1 : restricted in physical activity but able to do light work (e.g., light house work, office work)

⑬ CRM(continual reassessment method)

⑭ RUO(research use only)

⑮ exhaustion of approved therapy 

○ 의사 자율로 특별한 규제 없이 치료하는 것

○ 독일에서는 named patient라는 이름으로 진행

○ 임상 시험에 포함되지는 않음

⑶ 임상 관련 실무 태도

① 임상 1상 : safety and tolerability in normal healthy volunteer. IND package for clinical phase 1

② 임상 2상 : safety and tolerability in patients, early clinical POP

③ 임상 3상 : definitive clinical POP

④ 후기 임상에서 실패하는 것은 대부분 안전성 이슈 때문

 

 

4. 제조 절차 [목차]

⑴ GMP(good manufacturing practice) : 제조 단계에 대한 관리제도

⑵ 제조 관련 용어

① DS(drug substance) : 원료 의약품
② DP(drug product) : 완제 의약품

③ CMC(chemistry, manufacturing, and control) 

○ 화학합성(chemistry), 공장생산(manufacturing), 품질관리(quality control)의 약자

○ 신약 개발 단계 : 전임상/임상용 시험약을 제조

○ 인·허가 획득 후 : 출시를 목적으로 의약품의 대량 생산

 

 

5. 유통 절차 [목차]

⑴ GSP(good storage practice) : 유통 단계에 대한  관리제도

⑵ 용어

① COI(chain of identity) 

② COC(chain of custody)

 

 

6. 행정 절차 [목차]

⑴ 임상 행정 용어

① FIH(first-in-human) : 최초 임상 1상을 지칭

○ 일반적으로 FIH dose는 STD10의 1/10, HNSTD의 1/6

○ 임상 1상을 하기 위해 약 60-80억 원이 소요됨

② IND(investigational new drug applications) : 임상실험을 수행을 결정한 뒤 application을 작성

○ IND expedited program : BT(breakthrough), RMAT(regenerative medicine advanced therapy)

③ NDA(new drug application) 

○ 신규화합물(NCE)에 대한 허가

○ FD&C에 의해 규율

④ BLA(biologics license application)  

○ 신규 바이오물질(NBE)에 대한 허가 : 시설에 부여하는 신약 제조 프로세스에 대한 라이선스와 유사

○ public health service act에 의해 규율

○ 단백질 의약품은 new BLA로 구분할 수 있음 

⑤ INTERACT(initial targeted engagement for regulatory advice on CBER products)

○ pre-IND 미팅 전에 진행하는 비형식적인 미팅

○ 효과 1. early communication with OTAT

○ 효과 2. non-binding, informal scientific discussion

○ 효과 3. when a sponsor has generated preliminary preclinical data (POC와 몇몇 안정성)

⑥ sNDA(supplemental NDA) : label expansion을 위해
⑦ ANDA(abbreviated NDA) : 제네릭의 승인을 위해
⑧ CRO(contract research organization) : 임상시험 수탁 기관

⑨ 임상시험의 주체

○ SIT(sponsor-initiated clinical trial) : 제약회사 또는 의료기기업체 등의 의뢰자가 주도하여 실험계획, 자료기록, 이상보고, 관리점검 등을 진행하는 방식

○ IIT(investigator intiated trial) : 학술적 성격의 연구로 연구자가 주도하여 실험계획, 자료기록, 이상보고, 관리점검 등을 진행하는 방식

○ SIT와 IIT는 심의의뢰비 등에 있어서 차이가 있음 : SIT가 더 비쌈

⑩ 희귀질환(orphan disease)

○ 2014년 이후 FDA 승인 개수가 40-80개 정도 (IQVIA 2018)

○ 제한적인 데이터로 시간 단축 절차를 받을 수 있음

○ 일반적으로 정부가 20-30% 정도 refund를 함

⑪ 1상, 2상, 3상 등의 임상실험은 KEYNOTE-#, CheckMate-#, NCT# 등과 같이 나타냄

⑫ SEND(standard for exchange of nonclinical data)

⑬ IB(investigational brochure)

○ IND의 주요 내용들이 요약돼 있음

○ 업데이트된 자료들을 정기적으로 올림

⑭ NCI CTCAE (NCI common terminology criteria for adverse events)

⑵ FDA(Food and Drug Administration)

① OMPT

○ CDER(center for drug evaluation and research)

○ 분야 : biologics (e.g., mAb, therapeutic protein, cytokine, recombinant protein), small molecule drug

○ biologics는 원래 CBER 소관이었음

○ CBER(center for biologics evaluation and resarch)

○ 분야 : cell therapy, gene therapy, oncolytic virus, vaccine and immunotherapy, 혈액 제재

○ 부서 1. OTAT(office of tissues and advanced therapies)

○ 부서 2. OBE(office of biostatistics and epidemiology)

○ 부서 3. OBRR(office of blood research and review)

○ 부서 4. OVRR(office of vaccines research and review)

○ 부서 5. OCBQ(office of compliance and biologics quality) 

○ 참고. CATT(CBER advanced technologies team)

○ CDRH(center for device and radiological health)

○ 분야 : companion diagnostics

○ CTP(center for tobacco product)

○ national center for toxicological research

② OO(office of operations)

③ OF(office of foods and veterinary medicine)

○ CVM(center for veterinary medicine)

○ CFSAN(center for food safety and applied nutrition)

④ OGROP(office of global regulatory operation and policy)

○ ORA(office of regulatory affairs)

⑤ office of the chief scientist

○ NCTR(national center for toxicological research)

⑶ FDA 신속심사

① 종류 1. 신속 심사(fast track designation) 

○ 요건 1. 중대한 질환을 대상으로 함

○ 요건 2. 현재 치료제가 없는 경우이고 임상 중일 때

○ 미국 FDA가 60일 이내에 답변을 해줘야 함

○ rolling review도 가능 (예 : 모더나의 mRNA 백신)

○ 예 : poziotinib 

② 종류 2. 첨단재생의료제품(regenerative medicine advanced therapy; RMAT) (since 2016)

○ 정의 : 중대한 질환을 대상으로 미충족 의학적 수요를 충족할 가능성이 있는 재생의료제품의 개발 촉진과 신속 심사를 목적으로 하는 프로그램 

○ RMAT의 예시 : What Is An RMAT? List of RMAT Designations (55) (bioinformant.com)

③ 종류 3. 혁신치료제(breakthrough therapy) (since 2012)

○ 정의 : 기존 치료 대비 상당한 향상을 가져올 수 있음을 입증할 수 있는 의약품의 신속한 개발 및 심사를 목적으로 하는 프로그램

④ 종류 4. 우선 심사(priority review) (since 1992)

○ 정의 : 접수된 허가 신청 건에 대하여 기존 10개월 대비 단축된 기간인 6개월 내로 회신하도록 하는 프로그램

○ unmet medical disease이고 환자의 compliance를 개선하거나 중대 질병이면 6개월 이내에 검토해주는 것

⑤ 종류 5. 조건부 허가(가속승인, accelerated approval) (since 1992)

○ 정의 : 임상 중일 때 확증임상 결과가 나올 때까지 조건부 승인을 해 주는 것

○ 즉, 중대한 질환을 대상으로 미충족 의학적 수요를 충족하는 의약품들에 대하여 대리 평가변수(surrogate endpoint) 및 중간 평가변수(intermediate endpoint)를 근거로 시판 허가를 할 수 있도록 하는 프로그램 

○ 요건 1. serious, life-threatening한 질병 또는 condition

○ 요건 2. alternative treatment, 기존 치료법보다 우월한 치료 효과 : 기존 치료법과 다른 환자군이어도 됨

○ 요건 3. 대리 지표(surrogate endpoint)가 주어져 있어야 한다는 점 : 이 점이 앞선 종류와 다름

○ 일반적인 clinical endpoint라는 것은 확증임상을 통한 BLI 또는 NDA

○ 그래서 기존 치료법을 깊게 분석함 

○ 비슷한 환자군을 비교하는 virtual matching을 함 

○ 제약회사가 다른 approved drug에도 surrogate endpoint를 적용할 수 있음을 설명해야 할 수도 있음

○ approval 후 ODAC voting을 함 : 반대 의견이 많으면 보통 4주 안에 complete response letter를 보냄

○ 예시 

○ clinical endpoint가 renal failure이고 surrogate endpoint는 RBC % 등

○ surrogate endpoint로 CD4 T cell count, viral load 같은 것도 있음

○ 예 1. HIV 치료제

○ 예 2. GDC(genotypedirected cancer) 분야에서는 표준치료제가 사용되는데 표준치료제가 없는 GDC의 경우 1, 2상만 성공해도 accelerated approval을 받을 수 있음  

⑷ ODAC(oncologic drugs advisory committe)

① 미국 FDA의 기술적·임상적 신약 평가를 보조하는 위원회

② risk-benefit만 평가하는 게 원칙이나 biomarker와 관련된 평가에 있어서는 cost-benefit 평가도 겸하긴 함

③ 미국 FDA는 행정적 재량권이 있어 ODAC의 평가에 구속되지 않음 : 즉, 최종 허가권은 미국 FDA가 있음

④ 한국과의 비교

○ 미국 FDA와 ODAC의 관계는 한국의 건강보험심사평가원(심평권)과 암질환 심의 위원회와 유사

○ 한국 신의료평가기관은 심의권 뿐만 아니라 의결권도 가지고 있다는 점이 ODAC과 다름

⑸ 신약 승인

① 신약 1개가 FDA 승인을 받기까지 $2.6 달러가 듦

② 5,000 ~ 10,000개의 화합물 중 1개가 FDA에 승인됨

 

 

7. 최신 동향 [목차]

⑴ 바이든 행정부 들어와서 ethnic diversity를 고려하지 않은 임상시험을 거의 인정해주지 않음

⑵ 지원 사업

① FDA 임상 허가를 받는데 평균적으로 $2.6 billion이 듦

② 미국 지원 사업

○ SBIR(small business innovation research) : 중소기업. 미국 벤처기업이 굉장히 많이 쓰는 프로그램

○ STTR(small business technology transfer) : 중소기업과 연구소 간 협력

○ AAP(applicant assistance program) : 무료 application assistance program 

○ SBIR과 STTR의 공통 요건

○ 미국 기업

○ 영리 기업

○ 500명 이하

○ 미국 시민권자가 지분 50% 이상

○ 또는 헤지펀드 지분이 50% 이상 (SBIR only)

○ 가장 큰 펀딩

③ 한국 지원 사업

○ 국가신약개발사업 : 대한민국에서 가장 큰 펀드

 

입력: 2021.09.29 23:07