【생물정보학】 COMMOT의 이해

COMMOT의 이해

 

추천글 : 【생물정보학】 생물정보학 분석 목차 

---

1. 개요 [본문]

2. 이론 [본문]

3. 결과 [본문]

4. 논의 [본문]

---

Cang, Z. et al. (2023). Nature methods, 20(2), 218-228. (ref)

---

 

1. 개요 [목차]

⑴ CCC(cell-cell communication)

① 생물학적 이질성의 이해에 중요 : 세포 운명 결정, 세포 분화 패턴, 병리 기전 연구 

② 다양한 형태 : 리간드-수용체 상호작용, 세포-세포 상호작용, 기관 수준의 상호작용 (예 : 인슐린), 개체 수준의 상호작용 (예 : 페로몬)

③ 임상적 바이오마커 : ICI(immune-checkpoint inhibitor), 조직 재생 연구 

○ 예시 : APAP로 유발된 AKI(acute liver injury) 조직에서 유의하게 necroptosis 관련 간 세포와 대식세포 간 상호작용이 증가

 

출처: 이미지 클릭

Figure. 1. 조직 재생 연구 예시

 

⑵ 기존 CCC 분석 알고리즘 

① bulk RNA-seq 기반 : BulkSignalR, squidpy, IPA, Omnipath

② scRNA-seq 기반 : CellTalkDB, CellPhoneDB, CellChat, ICELLNET, NicheNet, SoptSC, CytoTalk, scTensor, CCCExplorer, Connectome, Ramilowski, FlowSig, scSeqComm

③ 공간전사체(ST) 기반 : Giotto, spata2, CellPhoneDB v3, stLearn, SVCA, MISTy, NCEM, COMMOT, SCOTIA, STopover, cytosignal, SpatialDM, SpaTalk, stMLnet, HoloNet, DeepLinc

 

Figure. 2. ST를 활용한 CCC 분석 알고리즘 예시

 

○ Giotto : 막 결합 리간드-수용체 쌍을 통한 상호작용을 식별하기 위해 공간 근접 그래프를 구축

○ CellPhoneDB v3 : 공간 정보를 기반으로 정의된 동일한 미세환경 내의 세포 클러스터에 대해서만 상호작용을 제한

○ stLearn : 리간드 및 수용체 유전자의 공동 발현을 세포 유형의 공간적 다양성과 연관시킴

⑶ COMMOT

① 필요성 : 기존 방법은 multiple-species interaction을 다루지 못함

○ 여러 리간드 종류가 여러 수용체 종류에 결합할 수 있어 경쟁이 발생할 수 있음

○ 리간드의 72%와 수용체의 60%가 여러 종류와 결합

 

Figure. 3. multi-species interaction에 따른 경쟁 시뮬레이션

 

② OT(optimal transport)의 필요성

○ OT란, 자원을 출발지(공급)에서 도착지(수요)로 최적으로 분배하는 방법으로 정의됨

○ 이 개념은 경제학, 물리학, 천문학, 컴퓨터 과학 등에서 연구되어 옴

○ multi-species interaction은 수치해석이 필수이며, 유전자 발현을 리간드에서 수용체로 분배하는 과정과 유사해 OT가 필요

 

Figure. 4. OT를 모래성을 옮기는 과정으로 비유한 것

 

 

2. 이론 [목차]

⑴ OT의 문제 정의

 

Figure. 5. OT의 문제 정의

 

① 1개의 리간드와 1개의 수용체의 상호작용에 사용할 수 있음

② multiple-species interaction에 적용하려면 COT로 문제를 수정해야 함

⑵ COT(collective OT)의 문제 정의

 

Figure. 6. COT의 문제 정의

 

 

① transport plan P ∈ ℝ₊^{n_l×n_r×n_s×n_s}

○ n_l : 리간드의 개수

○ n_r : 수용체의 개수

○ n_s : 스팟 혹은 세포(single cell ST의 경우)의 개수)

② 이상적으로는 ∑_j ∑_l P^(i,j)(k,l) = α_i(k), ∑_i ∑_k P^(i,j)(k,l) = β_j(l)이 성립

○ 다만, 노이즈가 있는 데이터에서 이 전제가 반드시 성립하진 않음

○ 대신 설명되지 않는 리간드, 수용체 양인 μ, ν를 정의하고, 이를 panelize하는 식으로 최적화 문제를 풂

⑶ COT 문제 풀이 요약

 

 

⑷ 단계 1. 비용함수 C에 spatial cutoff를 적용하여 공간적으로 근접한 상호작용만 유효한 상호작용으로 간주

 

Figure. 7. 공간 정보를 이용한 비용함수

 

⑸ 단계 2. F(·) 항을  Shannon entropy 항과 L2 regularizer 항으로 표현

 

 

⑹ 단계 3. 라그랑주 승수법(Lagrange multiplier) 적용 

① 라그랑주 승수법 원리 

 

Figure. 8. 라그랑주 승수법 원리

 

② 라그랑주 승수법 예제

 

Figure. 9. 라그랑주 승수법 예제

 

③ 단계 3-1. 라그랑주 승수법 표현 및 선형성을 위한 추가 변수 도입

 

 

④ 단계 3-2. 라그랑주 승수법 1차 적용 : 변수 9개를 한꺼번에 적용하기 쉽지 않아 먼저 5개만 적용

 

 

⑤ 단계 3-3. 라그랑주 승수법 2차 적용 : 나머지 변수 4개에 대해 라그랑주 승수법 적용

 

 

⑥ 단계 3-4. 복잡한 등식을 풀기 위해 update 식으로 표현

 

 

⑦ 단계 3-5. 최종 결론

 

 

⑧ 복잡한 등식의 해를 수치해석으로 찾는 과정 : 해의 유일성이나 수렴성이 반드시 성립하지는 않음

 

Figure. 10. 복잡한 등식의 해를 수치해석으로 찾는 과정

 

 

3. 결과 [목차]

⑴ Visium 데이터는 전형적인 피부 구조를 나타냄 

① epidermis, dermis, smooth muscle로 구성되는 피부 구조 중 epidermis 하부, dermis 부분을 주로 보여줌

② dermis 중 피부 안쪽 부분이 basal cell인 점은 예상과 부합함

③ pseudotime 결과로 알 수 있듯이 basal cell이 분열하여 다른 세포들을 만들어내고 있음

 

Figure. 11. Visium 피부 데이터

 

⑵ 주목할 만한 상호작용

① GAS6-TYRO3이 COMMOT에 의해 도출됨

② 리간드 i, 수용체 j, 스팟 l에 대한 상호작용 강도는 다음과 같이 계산 : 그 결과 

 

Figure. 12. GAS-TYRO3 상호작용 강도 시각화

 

③ 클러스터 간 상호작용 강도는 다음과 같이 계산됨 

 

Figure. 13. 클러스터 간 GAS-TYRO3 상호작용 강도

 

④ GAS6-TYRO3 상호작용은 실험적으로 검증됨  

 

Figure. 14. GAS6-TYRO3의 실험적 검증

 

⑤ GAS-TYRO3 상호작용은 선천 면역 억제 인자로 알려져 있으며, γδ T 세포나 MAIT 세포와 같은 unconventional T 세포들이 피부에서 조직 항상성과 국소 면역 반응에 중요한 역할을 한다는 사실과 관련이 있을 수 있음

⑶ 주목할 만한 pathway

① 상호작용 방향 : 주요 pathway에 대한 상호작용 방향은 그 pathway에 대한 리간드-수용체 쌍에 한정하여 관련된 transport plan entry의 벡터합으로 정의. WNT와 TGF-β는 각각 basal cell 증식을 길항적으로 활성/억제하기 때문에 비슷한 상호작용 방향을 가짐 

 

Figure. 15. 주요 pathway에 따른 상호작용 방향

 

② basal cell 증식과 관련된 basal cell marker (KRT15, KRT5), granular cell marker (LOR, FLG)도 WNT, TGF-β 등의 신호전달 경로에서 주요하게 관찰됨

 

Figure. 16. 주요 pathway의 상호작용 강도와 각 유전자 간 연관 분석

 

⑷ 주목할 만한 시각화

 

Figure. 17. 기타 주목할 만한 시각화

 

Figure. 18. 기타 주목할 만한 시각화

(스팟 임베딩을 통한 스팟 클러스터링)

 

 

4. 논의 [목차]

⑴ 장점 

① multi-species interaction 분석을 가능하게 함

② downstream 분석을 다양하게 제공함 

③ 5개의 ST 플랫폼과 다양한 조직에서 검증 

④ 파이썬에서 작동하며 상당히 쉽게 사용할 수 있음

⑵ 한계

① 비용함수를 구성할 때 spatial cutoff로 사용하는 1000 um는 생물학적으로 납득하기 여러운 값

② COT 해에 대한 수렴성 및 유일성 부분이 충분히 검증되지 않음

③ 리간드-수용체 상호작용에 있어서 단백질 풍부도 및 단백질 변형 등이 포함되지 않음

④ 삼중 상호작용에 대해서는 분석할 수 없음 

 

Figure. 19. AlphaFold3로 구성한 FCER2A, ITGAX, ITGB2 삼중 상호작용

 

입력: 2025.04.05 08:33