알부민(albumin)
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1. 개요 [본문]
2. 알부민 수용체 [본문]
3. taxol과 abraxane [본문]
1. 개요 [목차]
⑴ 생성
① 간세포에 의해 생성 : 매일 13-14 g의 알부민이 혈액에 공급됨
② 혈청에서 가장 풍부한 단백질 : 혈중 농도 35-50 g/L human serum
③ 조직으로 유출된 BSA는 림프계를 통해 다시 순환계로 회수됨
⑵ 구조
① 구형 : 심장 형태와 가까움
② 3.8 nm × 15 nm
③ 66,357 달톤 : HSA는 585개의 아미노산 잔기를 가지고 있고 BSA는 583개의 아미노산 잔기를 가지고 있음
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly
Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu
Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu
Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys
Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys
Cys Ala Lys Glu Gln Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His
Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Gln Glu Thr Phe Leu
Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr
Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe
Thr Glu Cys Cys Glu Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro
Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys
Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala
Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys
Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp
Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser
Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu
Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala
Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val
Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe
Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu
Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
Cys Ala Ala His Asp Pro Tyr Glu Cys Ala Ala Lys Val Phe Asp
Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln
Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn
Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr
Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser
Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu
Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu Glu His
Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu
Thr Tyr Val Pro Lys Gln Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys
Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr
Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val
Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu
Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
Table. 1. HSA의 amino acid sequence (three-letter abbreviation)
DAHKSEVAHRFKDLG EENFKALVLIAFAQY LQQCPFEDHVKLVNE VTEFAKTCVADESAE NCDKSLHTLFGDKLC TVATLRETYGEMADC CAKEQPERNECFLQH
KDDNPNLPRLVRPEV DVMCTAFHDNQETFL KKYLYEIARRHPYFY APELLFFAKRYKAAF TECCEAADKAACLLP KLDELRDEGKASSAK QRLKCASLQKFGERA
FKAWAVARLSQRFPK AEFAEVSKLVTDLTK VHTECCHGDLLECAD DRADLAKYICENQDS ISSKLKECCEKPLLE KSHCIAEVENDEMPA DLPSLAADFVESKDV
CKNYAEAKDVFLGMF LYEYARRHPDYSVVL LLRLAKTYETTLEKC CAAHDPYECAAKVFD EFKPLVEEPQNLIKQ NCELFEQLGEYKFQN ALLVRYTKKVPQVST
PTLVEVSRNLGKVGS KCCKHPEAKRMPCAE DYLSVVLNQLCVLEH KTPVSDRVTKCCTES LVNRRPCFSALEVDE TYVPKQFNAETFTFH ADICTLSEKERQIKK
QTALVELVKHKPKAT KEQLKAVMDDFAAFV EKCCKADDKETCFAE EGKKLVAASQAALGL
Table. 2. HSA의 amino acid sequence (one-letter abbreviation)
Figure. 1. HSA의 2D 구조
Figure. 2. HSA의 3D 구조
⑤ 결합 작용기(binding residue)
○ 시스테인 잔기 : 35개 있으며 이 중 34번째 잔기만 돌출돼 있어 maleimide-thiol reaction을 수행할 수 있음
○ 아민 잔기 : α-amino group의 N-terminal과 Lys 잔기의 ε-amino group으로 구분
○ α-amino group의 N-terminal : 24개의 N 말단이 존재함
○ Lys 잔기의 ε-amino group : 59개의 Lys 잔기가 존재함
⑥ 결합 부위(binding site)
○ site Ⅰ : Warfarin binding site
○ 내부 환경은 비극성이지만 두 개의 극성 잔기를 포함함
○ binder : 지용성 방향족 구조가 중앙에 있고 음전하가 둥글게 둘러쌈
○ site Ⅰ을 타겟팅하는 약제
○ benoxaprofen
○ phenytoin
○ bromphenyl blue
○ evans blue
○ phenol red
○ site Ⅱ : benzodiazepine binding site
○ 입구 근처에 한 개의 주요 극성 패치가 존재
○ 양전하는 결합을 억제함
○ binder : 지용성 carboxylate 유도체
○ site Ⅱ를 타겟팅하는 약제
○ benoxaprofen
○ cicloprofen
○ flurbirpofen
○ ketorprofen
○ narproxen
○ ibuprofen
○ octanoate
○ dazepam
○ octylamine
⑶ 특성
① 수용성(water-soluble) : 특히 음전하
② 반감기 : 19일
③ 면역원성, 독성이 낮음
④ 기능 1. 삼투압 조절
⑤ 기능 2. 호르몬, 사이토카인, 지방산 운반
⑥ 기능 3. 에너지원
2. 알부민 수용체 [목차]
⑴ gp60
① gp60 (albondin) : 60 kDa의 당단백질로 알부민이 결합할 수 있음
② caveolin-1을 활성화하여 caveolar-mediated endocytosis를 유도
⑵ SPARC(secreted protein, acidic and rich in cysteine)
① SPARC : osteonectin, BM-40이라고도 함
② 암세포 섭취를 활성화 : 특히 glioblastoma에서 두드러짐
③ 아직 가설적인 경로
⑶ gp18, gp30 : 내피세포, 대식세포에 발현되어 엔도솜-리소좀 경로를 따름
⑷ megalin / cubilin
① 신장 근위세뇨관 apical side에서 발현
② 세뇨관으로 어쩌다가 흘러 들어간 알부민의 재흡수를 담당
⑸ 신생아 Fc 수용체 (FcRn) : 알부민 재활용과 관련
3. taxol과 abraxane [목차]
⑴ taxol
① 화학적 이름 : paclitaxel
② 물에 잘 녹지 않아 Cremophor-EL을 vehicle로 하여 용해도를 높임
③ Cremophor-EL : 파마자유를 산화 에틸렌과 반응시켜 만든 비이온성 용해제 및 유화제. 독성이 있음
④ 생리학적 작용 : 세포 분열 시 미세소관의 분해를 억제하여 암세포를 제거함
⑵ abraxane
① 화학적 이름 : albumin-bound or nab-paclitaxel
② class : protein carrier
○ 알부민을 통해 paclitaxel의 매우 낮은 용해도를 극복함
② drug : Paclitaxel
③ diameter : 130 nm
④ drug / carrier ratio > 10,000
⑤ FDA 승인
○ 2005년 유방암(breast cancer) 치료에 대하여 FDA 승인
○ 2012년 non-small cell lung cancer에 대하여 FDA 승인
○ 2013년 췌장암(pancreatic cancer) 치료에 대하여 FDA 승인
⑥ key design feature
○ non-specific binding of paclitaxel to albumin
○ dissolved in Cremophor EL and ethanol
○ nanoparticle albumin-bound paclitaxel is an injectable formulation of paclitaxel
⑶ 견해 1. abraxane이 paclitaxel보다 성능이 뛰어남
① 이유 1. abraxane은 Cremophor-EL을 필요로 하지 않아 정상 조직에 대한 독성이 크지 않음
② 이유 2. abraxane은 paclitaxel을 왕창 뭉친 것이기 때문에 한 번 타겟에 도달할 때 왕창 전달할 수 있음
③ 이유 3. albumin이 붙어서 passive targeting이 우수함
⑷ 견해 2. abraxane과 paclitaxel에 관한 survival 확률이 유의미하게 차이나지 않는다는 보고가 있음
① 그럼에도 abraxane은 다음과 같은 장점을 가짐
② 장점 1. solvent 및 보조 taxol은 solvent와 함께 처방해야 하고 이에 부작용을 억제하게 위해 보조약을 함께 복용하기도 함
○ abraxane은 그러한 solvent를 제공할 필요도 없고 따라서 보조약도 필요하지 않음
③ 장점 2. taxol보다 abraxane이 anthracyclin chemotherapy before surgery와의 시너지 효과가 좋음
○ 다음은 anthracyclin medicine의 목록임
○ adriamycin (chemical name : doxorubicin)
○ ellence (chemical name : epirubicin)
○ doxil (chemical name : doxorubicin)
○ daunorubicin (brand name : cerubidine, daunoxome)
○ mitoxantrone (brand name : novantrone)
④ 장점 3. taxol과 abraxane 간 부작용 양상이 달라 환자 상태에 따라 특정 약이 더 유리할 수 있음
입력: 2021.10.07 22:24
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